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Kardiale Phänotypisierung einer Plakophilin 4 transgenen Gene Trap Mauslinie (2007)

Art

Hochschulschrift

Autor

Manefeld, Cathrin

Quelle

Berlin, 2007 — III, 95, 19 Seiten

Verweise

URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000002885

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Abstract / Zusammenfassung

Kardiale Phänotypisierung einer Plakophilin 4 transgenen Gene Trap Mauslinie Die Hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Prävalenz von 0,2% die häufigste hereditäre Herzerkrankung des Menschen. Ungefähr 60% der Erkrankungen sind auf einen genetischen Defekt zurückzuführen, wobei bisher erst einige der ursächlichen Gene identifiziert sind. Bei dem untersuchten Plakophilin 4 handelt es sich um ein Zelladhäsionsprotein, welches an der Bildung sowohl von Desmosomen als auch Adherens Junctions beteiligt ist. Mäuse mit einer Mutation des Gens für Plakophilin 4 sind lebensfähig und fertil. Um die phänotypische Auswirkung einer Plakophilin 4 Defizienz auf das Herz zu untersuchen, wurden vergleichende elektro- und echokardiographische Studien an Mäusen durchgeführt. Die transgenen Tiere zeigten nach erhöhter mechanischer Belastung des Herzens sowohl als Folge eines achtwöchigen Ausdauertrainings wie auch mit zunehmendem Alter eine kardiale Hypertrophie. Nach Trainingsbelastung entwickelten die transgenen Tiere eine asymmetrische Septumhypertrophie unter konzentrischer Volumenverengung des linken Ventrikels. Mit fortschreitendem Krankheitsverlauf mit zunehmendem Alter war echokardiographisch die Dilatation des linken Ventrikels unter Funktionsverlust der Schlag- und Kontraktionskraft des Herzens erkennbar. Im histologischen Vergleich wurde eine vermehrte Bildung von extrazellulärer Matrix nachgewiesen. Elektronenmikroskopisch war ein deutlicher Strukturverlust zahlreicher Kardiomyozyten mit apoptotischen Kernen und Mitochondrien erkennbar, der Zusammenhalt der Zellen über Intercalated Discs schien teils gelöst. Die Mutation des Gens für Plakophilin 4 verursacht im Mausmodell eine hypertrophe Kardiomyopathie. Aufgrund der Heterogenität des Krankheitsbildes gestaltet sich die Diagnose der HCM häufig schwierig. Zudem ist die HCM als häufigste Ursache des plötzlichen Herztodes junger Menschen anzusehen. Die Identifikation eines weiteren Auslösers der Erkrankung im Menschen könnte eine Verbesserung der Diagnostik und Therapie ermöglichen.