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Einfluss eines zusätzlichen iNOS knockouts auf den kardialen Phänotyp von human Endothelin-1 transgenen Mäusen (2008)

Art

Hochschulschrift

Autor

Herzfeld, Sophia (WE 2)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2008 — 118 Seiten

ISBN: 978-3-86664-257-7

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/899

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Institut für Veterinär-Physiologie

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Abstract / Zusammenfassung

Endothelin-1 (ET-1) ist ein potenter Vasokonstriktor. Die intravenöse Gabe von ET - 1 führt zu einer schnellen und kurzfristigen Vasodilatation, gefolgt von einem langanhaltenen Blutdruckanstieg. Die vermutete Rolle des ET-1 als Blutdruck kontrollierendes Peptid konnte jedoch nicht klar bestätigt werden, human ET–1 transgene Mäuse stellten sich als nicht hypertensiv heraus. Diverse Studien zeigen Stickstoffmonoxid als physiologischen Gegenspieler von Endothelin-1, sie sind Komponenten eines lokalen negativ-rückgekoppelten Regelkreises. Es wurde vermutet, dass die Effekte von ET-1 durch einen gegenregulatorischen Anstieg von NO, produziert von der induzierbaren Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS), aufgehoben werden. Aus diesem Grund wurden transgene Mäuse gezüchtet, die das humane Endothelin-1 Gen und einen iNOS knockout haben. Es sollte untersucht werden, wie der iNOS -/- die Herzfunktion, den Blutdruck und den kardialen Phänotyp der human Endothelin-1 transgenen Mäuse beeinflusst. Die Messung des systolischen Blutdrucks zeigte einen höheren Druck bei den iNOS -/- ET +/+ im Vergleich mit den ET-1 transgenen Tieren, gleichzeitig wiesen sie ein niedrigeres BNP auf. Die Herzkathetermessung hat gezeigt, dass sowohl die Gruppe der iNOS -/- ET +/+ als auch der ET +/+ eine diastolische Dysfunktion zeigten. Jedoch war die Diastolische Steifigkeit (EDPVR) und der Linksventrikuläre endddiastolische Druck (LVEDP) signifikant niedriger bei den iNOS -/- ET +/+ als bei den ET +/+ Tieren. Die Herzen der iNOS -/- ET +/+ Mäuse zeigen zwar auch eine vermehrte interstitielle Fibrose, aber keine vermehrte perivaskuläre Fibrose wie die Endothelin transgenen Mäuse.
Schlussfolgerung:
Der systolische Blutdruck der iNOS -/- ET-1 transgenen Tiere ist signifikant höher als der der ET-1 transgenen Mäuse, aber nicht höher als der der Wildtyptiere. Sie zeigen keinen Bluthochdruck. Experimente mit eNOS knockout ET-1 transgenen Mäusen, die hypertensiv sind, haben gezeigt, dass vermutlich eNOS in der Blutdruckregulation eine größere Rolle spielt.
Die exzessive Freisetzung von NO unter pathophysiologischen Bedingungen führt zu einer reduzierten Herzfunktion, durch einen Abbau von freiem NO zu reaktivem Sauerstoff, der die zellulären Strukturen schädigt und Herzinsuffizienz und Apoptose vorantreibt. Ein zusätzlicher iNOS-Knockout in dem ET+/+ transgenen Mausmodell mildert signifikant die Herzschädigung, dies ist schlüssig mit anderen Studienergebnissen. Daraus lässt sich schließen, dass die ET-1 induzierte Schädigung zu mindest partiell durch iNOS vermittelt wird.