Fachbereich Veterinärmedizin


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    Pathogenese der hypotensiven Dysregulation bei GFG-2 Defizienz (2008)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Kilp, Heike
    Quelle
    Berlin, 2008 — 115 Seiten
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000004567
    Kontakt
    Institut für Veterinär-Physiologie

    Oertzenweg 19 b
    14163 Berlin
    +49 30 838 62600
    physiologie@vetmed.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    FGF-2 ist in zahlreichen Signalprozessen, die das embryonale Wachstum und die Differenzierung, die Physiologie des adulten Organismus und die Pathologie betreffen, involviert. Die gezielte genetische Deletion des FGF-2 Gens ermöglichte es neue Erkenntnisse über die in vivo Funktionen dieses vielfältigen Proteins gewinnen zu können. Histologische Studien an FGF-2 KO Mäusen zeigten, dass die Tiere eine gestörte Entwicklung des cerebralen Kortex und eine drastische Reduktion der Zahl von Rückenmarksneuronen aufwiesen. In-vivo Untersuchungen ergaben, dass FGF-2 defiziente Mäuse eine arterielle Hypotonie und eine eingeschränkte reflektorische Blutdruckregulation zeigten. Diese Befunde sprechen dafür, dass FGF-2 eine essentielle Bedeutung in der Entwicklung neuronaler Gewebe, welche an der Blutdruckregulation beteiligt sind, zukommt. Diese Hypothese wurde durch ein weiteres Mausmodell, bei dem ein Hühner FGF-2 Transgen C unter der Steuerung eines Wnt-1 Promotors zwischen dem Tag 9.5 und 14.5 selektiv im Neuralrohr von FGF-2 defizienten Embryonen reexprimiert wurde, bestätigt. Diese Tiere zeigten eine normale Entwicklung des zentralen Nervensystems und wiesen eine intakte Blutdruckregulation auf. Zudem konnte bei hoher Expression des FGF-2 Transgens eine Normalisierung des Ruheblutdrucks beobachtet werden.
    Vor diesem Hintergrund war das Ziel dieser Arbeit zu klären, ob bei den FGF-2 KO Mäusen eine Beeinträchtigung des für die mittel- bis langfristige Blutdruckregulation bedeutende Renin-Angiotensin-Aldosteron-System vorliegt. Weiterhin sollten die Untersuchungen Aufschluss darüber geben, ob die chronische Defizienz von FGF-2 zu Störungen des zirkadianen Rhythmus führt. Schließlich sollte untersucht werden, ob FGF-2 KO Tiere eine Beeinträchtigung der beim Stress aktivierten Sympatho-Adrenomedullären-Achse aufweisen.
    Hierzu wurden in drei Versuchsserien an adulten männlichen FGF-2 WT Mäusen und FGF-2 KO Mäusen sowie an FGF-2 WT Transgen C Mäusen und FGF-2 KO Transgen C Mäusen folgende Untersuchungen durchgeführt:

    1. Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks und der Herzfrequenz an wachen und ungestressten Mäusen über einen chronischen Katheter am 2. und 3. postoperativen Tag.
    2. Entnahme von Blutproben über den arteriellen Katheter mit anschließender Bestimmung der Plasmakonzentration von Aldosteron, Elektrolyten und Kreatinin.
    3. Entnahme der Herzen mit Bestimmung des gesamten Herzgewichtes sowie des linksventrikulären und rechtsventrikulären Gewichtes. Anschließende Berechnung des Verhältnisses von Herzgewicht bzw. Gewicht des linken Ventrikels zum Körpergewicht.
    4. Entnahme der Nieren mit anschließender Bestimmung der renalen mRNA von Renin.
    5. Messung des mittleren arteriellen Blutdrucks, der Herzfrequenz und der Aktivität mittels radiotelemetrischen Messverfahrens;
    a. Auswertung der Tagesmittelwerte
    b. Auswertung des Zirkadianen Rhythmus
    c. Auswertung des Stresstests

    Die Ergebnisse dieser Arbeit sind im Folgenden zusammengefasst:

    1. Bei den FGF-2 KO Mäusen konnte der erniedrigte mittlere arterielle Blutdruck bestätigt werden. Die Befunde der morphometrischen Untersuchungen ergaben ein verringertes linksventrikuläres Herzgewicht.
    2. FGF-2 KO Mäuse wiesen eine verringerte Plasmaaldosteronkonzentration auf.
    3. Die renale mRNA von Renin war in den FGF-2 KO Mäusen tendenziell erniedrigt.
    4. Bei den FGF-2 KO Mäusen wiesen die Plasmakonzentrationen von Natrium, Kalium, Chlorid und Kreatinin keine signifikanten Abweichungen vom Normbereich auf.
    5. FGF-2 KO TgC Mäusen waren normoton. Die morphometrischen Befunde zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Genotypen. Die Plasmaaldosteronkonzentrationen der KO TgC und WT TgC Mäuse waren nahezu identisch.
    6. Der hypotensive Phänotyp der FGF-2 KO Mäuse war in der radiotelemetrischen Blutdruckmessung nicht nachweisbar.
    7. FGF-2 KO Tiere zeigten einen ihrer Spezies entsprechenden Tag-/Nachtrhythmus.
    8. FGF-2 KO Mäuse reagierten auf einen Stressstimulus mit einer der Kontrollgruppe vergleichbaren Stressantwort.

    Zusammenfassend zeigen die vorgelegten Untersuchungen, dass eine chronische Defizienz von FGF-2 bei Mäusen zu einer neurogen bedingten Beeinträchtigung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führt. Dieser Defekt ist nicht mit Störungen des zirkadianen Rhythmus oder der akuten Stressantwort verbunden.