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Der Einfluß kontinuierlicher Gestagenapplikation auf die Knochendichte intakter adulter Ratten (2002)

Art

Hochschulschrift

Autor

Wyrembek, Karen

Quelle

Berlin, 2002 — 115 Seiten

Verweise

URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000000829

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Abstract / Zusammenfassung

Gegenstand dieser Arbeit war die Hypothese, daý die Anwendung von Depotgestagenen und niedrig dosierten hormonalen Kontrazeptiva (Ethinylýstradiol ?20 ýg) den Knochenstoffwechsel ýber einen erniedrigten ýstradiolserumspiegel negativ beeinfluýt und sich langfristig auf die sogenannte ýpeak bone massý und die premenopausale Knochendichte auswirkt. Damit wýre ein erhýhtes Risiko verbunden, postmenopausal an Osteoporose zu erkranken. Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zur Klýrung dieser Hypothese, indem hier der Einfluý von Gestagenen unterschiedlicher Partialwirkung auf die Knochendichte am Tiermodell Ratte untersucht wurde. Erstmals konnte im ersten Versuch der vorliegenden Arbeit die Beziehung zwischen ýstradiol-Substitutionsmenge, ýstradiolserumspiegel und Knochendichteverlust in ovarektomierten Ratten ermittelt werden. Dazu wurden 52 drei Monate alte Ratten auf sechs Gruppen verteilt. Die erste Gruppe wurde scheinoperiert, die restlichen Gruppen ovarektomiert und die Tiere der Gruppen 2-5 anschlieýend mit vier verschiedenen ýstradiol-Dosierungen (0,05; 0,1; 0,3 und 0,5 ýg/ Tier und Tag) ýber einen Zeitraum von vier Wochen substituiert. Verglichen mit den scheinoperierten Kontrolltieren zeigten die ovarektomierten Ratten ohne Substitution einen deutlichen Abfall des ýstradiolserumspiegels (23 pmol/l) und eine Reduktion der Knochendichte um 30 %. Die unterschiedliche ýstradiolbehandlung beeinfluýte dagegen den ýstradiolserumspiegel und die Knochendichte dosisabhýngig. In den Substitutionsdosen 0,5 und 0,3ýg/Tier und Tag verýnderte sich die Knochendichte ýber vier Wochen nicht. ýber den Behandlungszeitraum lag die ýstradiolserumkonzentration in der erst genannten Gruppe relativ konstant um 140 pmol/l, in der letztgenannten Gruppe durchschnittlich um etwa 60 pmol/l. Im Gegensatz dazu verringerte sich die Knochendichte in der Gruppe mit einer Substitutionsdosis von 0,1 ýg/ Tier und Tag um etwa 10 % (nicht signifikant) und in der 0,05 ýg/Tier und Tag-Gruppe um 14 %. Die durchschnittlichen ýstradiolserumkonzentrationen lagen dabei um 50 pmol/l und 32 pmol/l. Dieser Versuch zeigte, daý eine ýstradiolserumkonzentration von 50 pmol ein kritischer Grenzwert in Beziehung zur Knochendichte ist. Fýllt die ýstradiolserumkonzentration unter diesen Wert, wird eine Reduktion der Knochendichte beobachtet. ýstradiolserumkonzentrationen ýber 50 pmol sind knochenprotektiv. Im zweiten Experiment wurde an adulten, intakten Ratten eine ovulationhemmende Dosis der eingesetzten Gestagene Levonorgestrel, Medroxyprogesteronacetat und Promegeston ermittelt. Hierbei wurden in einzelnen Versuchen jeweils drei Dosierungen pro Gestagen geprýft. Folgende Dosierungen wurden fýr den Einsatz im dritten Versuch festgelegt: Levonorgestrel ý 50 ýg/ Ratte und Tag, Medroxyyprogesteronactat ý 500 ýg/ Ratte und Tag und Promegeston ý 50 ýg/ Ratte und Tag. Diese Wahl erfolgte unter Berýcksichtigung der Ergebnisse von Versuch II sowie frýherer Schering-interner Versuche. Im dritten Versuch wurde, bisher einmalig, der Einfluý einer siebenwýchigen, ovulationshemmenden Gestagenbehandlung auf die Knochendichte untersucht. siebenundvierzig drei Monate alte, intakte Ratten wurden auf fýnf Gruppen verteilt. Jeweils acht Ratten erhielten eines der ausgewýhlten Gestagene in ovulationshemmender Dosis. Die 16 Ratten der intakten Kontrollgruppe erhielten Vehikel, ebenso wie die sieben Tiere, die ovarektomiert wurden. ýber den Behandlungszeitraum zeigte sich keine Verýnderung der Knochedichte in allen Gestagen-behandelten Gruppen im Vergleich zur intakten Kontrollgruppe. In der ovarektomierten Kontrollgruppe wurde, wie zu erwarten, ein Knochendichteverlust von 30 % festgestellt. Die ýstradiolserumkonzentration in allen Gestagen-behandelten Gruppen lag bei durchschnittlich 80 pmol/l, die der ovarektomierten Kontrollgruppe bei 30 pmol/l. Diese Ergebnisse bestýtigen die Befunde des ersten Versuchs. Wieder wurde festgestellt, daý ein ýstradiolserumspiegel ýber 50 pmol/l knochenprotektiv wirkt. Weiterhin zeigt sich, daý der Einsatz der Gestagene in den verabreichten Dosierungen zu keinem Abfall der ýstradiolserumkonzentration unter 50 pmol/l fýhrte und deshalb eine negative Wirkung auf die Knochendichte auszuschlieýen ist. Es wurde kein Einfluý einer androgenen Partialwirkung auf die Knochendichte festgestellt.