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Der Einfluss von Geschlechtshormonen auf die allergische Immunantwort (2009)

Art

Hochschulschrift

Autor

Kirn, Friederike A. (WE 6)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2009 — III, 74 Seiten

ISBN: 978-3-86664-606-3

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8521

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Institut für Immunologie

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Abstract / Zusammenfassung

Die Inzidenz allergischer Erkrankungen hat in den vergangenen Jahrzehnten stark zugenommen und damit das Interesse der Forscher an der genauen Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Die Ursachen der bereits in den 80er Jahren beschriebenen geschlechtsspezifischen Unterschiede bei allergischen Erkrankungen sind bis heute nicht bis ins Detail geklärt. Die vorliegende Arbeit sollte zur Klärung der Rolle von Östrogen Testosteron im Bezug auf die Entwicklung und klinischen Manifestierung allergischer Erkrankungen beitragen. Zunächst wurden die geschlechtsspezifischen Unterschiede im Mausmodell untersucht. Hormonkompetente männliche und weibliche Balb/c Mäuse sowie ovarektomierte und orchektomierte Balb/c Mäuse wurden mit Ovalbumin (OVA) sensibilisiert und das Ausmaß ihrer humoralen Immunantwort mittels Bestimmung von IgE, allergenspezifischem IgE und IgG1 sowie Bestimmung der Zytokinsynthese in vitro untersucht. In weiterführenden Untersuchungen wurde mittels hormonselektiver Antagonisten versucht, die Wirkung von Östrogenen und Testosteron gezielt zu beeinflussen. Es wurden weibliche Balb/c Mäuse mit dem GnRH-Antagonisten Cetrorelix behandelt um die Östrogensynthese auf der Hypophysen-Hypothalamus-Achse zu blockieren, eine weitere Gruppe erhielt den Selektiven Östrogenrezeptormodulator (SERM) Tamoxifen und eine dritte Gruppe erhielt den Testosteronrezeptorantagonisten Cyproteronacetat. Die Tiere wurden erneut mit OVA sensibilisiert, zur Bestimmung der humoralen Immunantwort wurden Immunglobuline und Zytokine bestimmt, die lokale Immunantwort wurde mittels Hauttest (Ear Swelling) untersucht. In einem dritten Versuch wurde im Atopischen Dermatitis (AD) Mausmodell untersucht, welchen Einfluss Tamoxifen auf das Entstehen und die Manifestation der Atopischen Dermatitis hat. Diese chronische, juckende Hauterkrankung wird sehr viel häufiger bei Mädchen und Frauen diagnostiziert und die zugrunde liegenden Ursachen sind auf erhöhte IgE-Antworten und Imbalancen in der Zytokinproduktion der T-Lymphozyten gekennzeichnet. Weibliche Balb/c Mäuse wurden mit Tamoxifen behandelt, mit OVA sensibilisert und schließlich wurde durch Kontakt der Haut mit Allergen ein Ekzem ähnlich dem während eines akuten Schubs der Atopischen Dermatitis ausgelöst. Die humorale Immunantwort wurde über die Bestimmung der Immunglobulinantworten sowie des Zytokinmusters analysiert, zusätzlich wurde die Lymphozytenpopulation in der Milz qualitativ bestimmt. Das klinische Bild des ausgelösten Ekzems wurde mittels SkinScore untersucht, immunhistochemische Färbungen der Haut sollten Aufschluss über die Infiltration der Haut mit CD4+- CD8+- und Mastzellen geben. Die Bestimmung der geschlechtsabhängigen Immunantwort zeigt, dass Östrogen einen stimulierenden Einfluss auf das Entstehen allergischer Erkrankungen hat. Dies drückte sich nicht nur in deutlich höheren Antikörperantworten bei den weiblichen Tieren im Vergleich zu den männlichen Tieren aus, sondern auch im Aufheben dieser Effekte durch die Behandlung mit dem SERM Tamoxifen. Die immunprotektive Wirkung von Testosteron konnte bei männlichen Tieren gezeigt werden, die im Vergleich zu den hormoninkompetenten männlichen Tieren sehr viel niedrigere Antikörperantworten ausbilden. Der Einfluss von Östrogen auf die Differenzierung von T-Lymphozyten ist bisher nicht eindeutig geklärt. In den oben genannten Studien konnte gezeigt werden, dass die T-Zellantwort nach lokaler Injektion des Allergens bei mit Tamoxifen behandelten Mäusen sowie mit Cetrorelix behandelten Mäusen gehemmt ist. Dies zeigte sich nicht nur im Ausbleiben der Spätreaktion nach lokaler Allergenapplikation am Ohr, sondern auch in der geringeren T-Zellinfiltration der Haut Tamoxifen behandelter Tiere im Mausmodell der Atopischen Dermatitis. Korrelierend wurden Imbalancen im Zytokinmuster sowie in der Bund T-Zell-Ratio festgestellt. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass Östrogene bei der Entwicklung und der Manifestierung allergischer Erkrankungen eine begünstigende Rolle spielen. Die regulatorischen Eigenschaften von Testosteron konnte bei männlichen Tieren gezeigt werden, welche Rolle dies aber in weiblichen Individuen spielt konnte nicht geklärt werden. Vor allem gewebsspezifische pro- und anti-inflammatorische Interaktionen von Östrogenen müssen im komplexen Entstehen atopischer Erkrankungen näher untersucht werden um therapeutische Ansätze mit Antiöstrogenen für Patienten zu verifizieren.