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Charakterisierung des Verhaltens von Mäusen mit einer Überexpression des 5-HT1A-Rezeptors (2003)

Art

Hochschulschrift

Autor

Wilhelmi, Nadja

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verl, 2003 — IV, 98 Seiten

ISBN: 3-89820-643-2

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie

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Abstract / Zusammenfassung

Many studies about the serotonergic system and its receptor subtypes report about their role for physiological functions and emotional processes. As a subtype of 5-HT-receptors, the 5-HT1A-receptor plays a major role in thermoregulation, feeding behaviour, anxiety as well as in learning and memory processes. It was demonstrated that 5-HT1A receptor knockout mice show elevated anxiety associated with antidepressant-like behavioural responses. However, for these animals compensatory mechanism should be considered, because the involvement of the 5-HT1A-receptor in all possible functions was not evident. The aim of this study was to examine the role of the 5-HT1A-receptor by using mice with an overexpression of this receptor subtype. A complexity of behaviour was tested: anxiety-related behaviour was examined in the elevated plus maze test and locomotor activity in the open field. Habituation as well as learning and memory processes were investigated in the hole board and the Morris water maze. In addition, physiological parameters like body weight, body temperature and food intake were measured in order to cover a broad spectrum about the function of the 5-HT1A-receptor. The behaviour of homozygous and heterozygous animals of three different lines (34, 185, 35), which various in their expression pattern of the gene construct, was studies and compared to the NMRI wildtype mice. In line 34 an overexpression was proven in the hippocampus, were the receptor is normally found. Line 185 showed a missing expression pattern on the protein level, while the gene construct was integrated. Line 35 showed an overexpression of 5-HT1A-receptor in the outer laminae of the cortex, where the receptor is usually found in a low density. Homozygous male and female animals of line 34 showed a distinct phenotype: In the elevated plus maze test the anxiety-related behaviour which was tremendously reduced compared to the wildtype mice. Additionally, they seem to have deficits in learning and memory processes. Furtheron male homozygous mice established a decreased basal body temperature. Transgenic animals also developed a higher body weight in the adulthood on concurrently lower food intake. Whereas, motor activity under less aversive conditions (Open field) and the habituation in the hole board was unchanged. Regarding male and female homozygous and heterozygous animals of line 185 the behaviour and physiological parameters remained unchanged compared to the wildtype. For male and female homozygous mice of line 35 only a lower body temperature was remarkable. There were changes in the behavioural and physiological parameters in comparison to the wildtype mice. The results about line 34 point out the importance of the 5-HT1A-receptor for different functions like anxiety, thermoregulation und food intake. Furthermore, there is evidence for a correlation between the 5-HT1A-receptor and learning and memory processes, whereas habituation is apparently is not affected by this receptor subtype. As the results of line 185 indicate, the integration of a gene construct itself is not leading to an alteration neither in behaviour nor in physiological functions. The investigations with line 35 as well as line 185 reveale the significance for the determination of the exact location of the gene expression. In future investigations with 5-HT1A-receptor agonists and -antagonists for line 34 and 35 are planed to confirm the present results and to make further statements about the receptor function. Line 185 will be carried along as a control group. Moreover, it seems that the line 35 is an interesting model for the esearch of the postsynaptic role of the 5-HT1A-receptors in the cortex.

In vielen Studien über das serotonerge System und seine Rezeptorsubtypen wurde über die Beteiligung an physiologischen Funktionen und emotionalen Prozessen berichtet. Der 5-HT1A-Rezeptor als Subtyp der 5-HT-Rezeptoren spielt eine Rolle in der Thermoregulation, im Freßverhalten, im Angstverhalten sowie bei Lern- und Gedächtnisprozessen. Es konnte bisher gezeigt werden, daß Mäuse mit einem Knockout des 5-HT1A-Rezeptors erhöhte Ängstlichkeit und Verhaltensmuster zeigen, wie sie nach Antidepressiva-Gabe typisch sind. Jedoch müssen bei diesen Tieren sehr ausgeprägte Kompensationsmechanismen berücksichtigt werden, da nicht alle Funktionen erkennbar waren, an denen der 5-HT1A-Rezeptor beteiligt ist. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des 5-HT1A-Rezeptors an Mäusen untersucht werden, die den 5-HT1A-Rezeptor überexprimieren. Es wurden komplexe Verhaltensweisen getestet: Zum einen das Angstverhalten, das im Elevated plus maze untersucht wurde, und die motorische Aktivität, getestet im Open field; zum anderen Habituation, Lern- und Gedächtnisfunktionen, die im Hole board und im Morris water maze überprüft wurden. Weiterhin wurden die physiologischen Parameter Köpergewicht, Körpertemperatur und Futterverbrauch gemessen, um für ein breiteres Spektrum zur Funktion des 5-HT1A-Rezeptors Aussagen treffen zu können. Es wurde das Verhalten homozygoter und heterozygoter Tiere von drei verschiedenen Linien (34, 185, 35), die ein unterschiedliches Expressionsmuster des Genkonstruktes aufweisen, untersucht und mit dem des Wildtyps (NMRI-Mäuse) verglichen. Die Linie 34 zeigte eine Überexpression des Rezeptors im Hippocampus, wo der Rezeptor normalerweise vorkommt. Bei der Linie 185 wurde das Gen zwar erfolgreich eingebaut, es erfolgte jedoch keine Expression auf der Proteinebene. Die Linie 35 weist eine Überexpression in der äußeren Cortexschicht auf, wo der Rezeptor üblicherweise nur in geringem Maße vorliegt. Die homozygoten männlichen und weiblichen Tiere der Linie 34 zeigten einen ausgeprägten Phänotyp: Im Elevated plus maze Test war das Angstverhalten im Vergleich zum Wildtyp deutlich reduziert. Auch im Lernverhalten scheinen Defizite bei diesen Tieren vorzuliegen. Weiterhin wurde festgestellt, daß die Körpertemperatur stark verringert war. Zudem wiesen sie ein wesentlich höheres Körpergewicht im Erwachsenenalter auf bei gleichzeitig niedriger Futteraufnahme. Dagegen war die motorische Aktivität unter weniger aversiven Bedingungen (Open field) und das Habituationslernen im Hole board Test unverändert. Bei der Linie 185 zeigten die männlichen und weiblichen homozygoten sowie heterozygoten Tiere sowohl im Verhalten als auch in den physiologischen Parametern keine Unterschiede im Vergleich mit dem Wildtyp. Bei der Linie 35 war die erniedrigte Körpertemperatur der homozygot männlichen und weiblichen Tiere das herausstechendste Merkmal. Alle anderen physiologischen Parameter sowie alle Verhaltensweisen unterschieden sich nicht von denen der Wildtyp-Mäuse. Die Ergebnisse der Untersuchungen mit der Linie 34 verdeutlichen die Bedeutung des 5-HT1A-Rezeptors für die verschiedenen Funktionen wie Angstverhalten, Temperaturregulation und Nahrungsaufnahme. Des weiteren geben sie einen Hinweis auf einen engen Zusammenhang zwischen dem 5-HT1A-Rezeptor und Lern- und Gedächtnisprozessen, während das Habituationsverhalten scheinbar nicht von diesem Rezeptorsubtyp beeinflußt wird. Wie die Resultate der Linie 185 zeigen, führt der Einbau des Genkonstruktes an sich zu keiner Veränderung, weder im Verhalten noch in der Physiologie. Die Untersuchungen der Linie 35 sowie der Linie 185 unterstreichen wie wichtig es ist, den genauen Ort der Genexpression genau zu bestimmen. In zukünftigen Untersuchungen sollen bei der Linie 34 und 35 Versuche mit 5-HT1A-Rezeptor-Agonisten und Antagonisten folgen, um weitere Aussagen zu der Funktion des überexprimierten Rezeptors treffen zu können. Die Linie 185 soll dabei weiterhin als Kontrollgruppe fungieren. Die Linie 35 scheint darüber hinaus ein interessantes Modell zu sein, die Rolle der im Cortex postsynaptisch exprimierten 5-HT1A-Rezeptoren zu erforschen.