Fachbereich Veterinärmedizin


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    Entwicklung und Evaluierung eines Doxyzyklin-abhängigen adenoviralen Vektor-Replikations-Systems für den Einsatz in der Tumorgentherapie (2002)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Siemetzki, Ulrike
    Quelle
    — VI, 182 Seiten
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000000817
    Kontakt
    Institut für Virologie

    Robert-von-Ostertag-Str. 7-13
    Gebäude 35
    14163 Berlin
    +49 30 838 51833
    viro@zedat.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    Bedingt replikationskompetente adenovirale Vektoren (RRCA) werden seit einigen Jahren intensiv im Rahmen der Tumorgentherapie erforscht. Sie stellen durch ihre tumorzellspezifische Induktion der Zelllyse und durch die replikationsbedingte Ausbreitung im Tumorgewebe ein vielversprechendes Konzept zur Behandlung maligner Tumoren dar. Ihre Fähigkeit zur Trans-Komplementierung ermöglicht es zugleich, die Transgenexpression koapplizierter replikationsdefizienter adenoviraler Vektoren in ein therapeutisch wirksames Niveau anzuheben. Zwei Strategien wurden bislang grundsätzlich verfolgt, wobei zum einen Deletionen in der adenoviralen E1-Region die selektive Replikation in Tumorzellen vermitteln sollten, zum anderen wurde die E1A- oder auch die E1B-Region unter die Kontrolle eines heterologen gewebsspezifischen Promotors gesetzt, der die adenovirale Replikation auf das Zielgewebe beschränken sollte. Obwohl in verschiedenen Studien in vitro die selektive Replikation gezeigt und in in vivo Tier-Modellen eine Suppression des Tumorwachstums oder gar eine Regression des implantierten Tumorgewebes demonstriert werden konnte, blieb die Fragestellung nach der Replikation des RRCAs im umliegenden Gewebe in vivo oft unbeantwortet.
    Ausgehend von der Bedeutung der RRCAs für die Tumorgentherapie und den fehlenden Kenntnissen über ein System, das es ermöglicht, die adenovirale Replikation von extern zu regulieren und zugleich eine Gewebsschädigung des tumorumgebenden Gewebes zu vermeiden, wurden im Rahmen dieser Arbeit folgende Fragestellungen bearbeitet:
    1. Die Nutzbarmachung der positiven Eigenschaften bereits existierender replikationskompetenter Adenoviren (RCA) in der Tumorgentherapie
    2. Die Entwicklung eines Systems, dass es ermöglicht, die adenovirale Replikation pharmakologisch von extern zu regulieren
    3. Untersuchungen zur Tumorzelllyse mit Hilfe des neu generierten RRCA-Systems
    4. Untersuchungen zur Protektion gesunder Zellen gegenüber einer adenoviralen Replikation und der damit verbundenen Zelllyse durch die gewebsspezifische Expression des Tetrazyklin-regulierbaren transkriptionalen Silencers (tTS)