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Untersuchung des Effekts der Deletion von Biglykan auf das kardiale "Remodelling" nach experimentellem Myokardinfarkt (2008)

Art

Hochschulschrift

Autor

Petrik, Christian (WE 14)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2008 — 121 Seiten

ISBN: 978-3-86664-415-1

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9856

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Abstract / Zusammenfassung

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems zählen nach Erhebungen der Weltgesundheits-organisation zu den Haupttodesursachen in den westlichen Industrienationen. Trotz verbesserter Früherkennung von Risikofaktoren, Prophylaxe und Therapiemöglichkeiten nimmt der linksventrikuläre Myokardinfarkt hierbei eine führende Stellung ein.
Das nach einem Herzinfarkt im ischämischen Bereich entstehende Narbengewebe führt zusammen mit einer vermehrten generellen Fibrosierung des Herzens zu einer weiteren Leistungsinsuffizienz, welche nur durch vermehrte Herzarbeit kompensiert werden kann. Unbehandelt gerät das Herz-Kreislaufsystem hierbei schnell in einen circulus vitiosus, welcher den Tod zur Folge haben kann.
Das Gewebe der Infarktnarbe wird, unter Einflussnahme von Angiotensin II und Zytokinen (z.B. Tgf-beta1), von Komponenten der extrazellulären Matrix gebildet, welche auch für die vermehrte interstitielle Fibrosierung des restlichen kardialen Gewebes verantwortlich sind.
Eine dieser Komponenten ist das kleine leucinreiche Proteoglykan Biglykan, welches im Bereich der extrazellulären Matrix eine modulierende Funktion zu besitzen scheint. Biglykan mRNA wird nach einem Myokardinfarkt im Infarktgebiet, aber auch im restlichen kardialen Gewebe, wie z.B. im Septum, vermehrt exprimiert. Dieser Nachweis konnte auch für den Proteinanteil erbracht werden (46) (49). Bislang ist jedoch nicht bekannt, welche Rolle Biglykan im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem Myokardinfarkt spielt.
Ziel dieser Arbeit war es, anhand eines Knockout-Mausmodells, zu klären, ob durch das Fehlen des Biglykans ein kardialer Phänotyp festzustellen ist und ob dieses Proteoglykan eine wichtige Rolle im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem (experimentellem) Myokardinfarkt spielt.
Gesunde Biglykan-defiziente Mäuse besitzen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen auf histologischer, molekularbiologischer und funktioneller Ebene einen kardialen Phänotyp.
Das Herzgewicht fällt in Relation zum Körpergewicht bei einer gleichzeitig verringerten interstitiellen kardialen Fibrosierung in den genmutierten Mäusen geringer aus. Im hämodynamischen Bereich lässt sich ein Phänotyp in der diastolischen Funktion feststellen. Die intrinsische Steifigkeit des linken Ventrikels ist deutlich erniedrigt, bei einer Tendenz zu erhöhter Relaxationsfähigkeit. Der kardiale mRNA-Gehalt an Kollagen I und Tgf-beta1 fällt im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer aus, während der von Kollagen III und Decorin erhöht ist.
21 Tage nach einem Myokardinfarkt sind bei den Biglykan-defizienten Mäusen und bei den Tieren der Wildtyp-Kontrollgruppen gravierende Umbauprozesse feststellbar. Es kommt zu einer dilatativen Kardiomyopathie, welche bei den genmutierten Mäusen ausgeprägter ist. Hier lässt sich, im Vergleich zu Wildytpmäusen, eine erhöhte Dilatation des linken Ventrikels feststellen, welche im Bereich der systolischen Herzfunktion zu einem leicht erniedrigten linksventrikulären Druck, einer schlechteren Kontraktilität und insgesamt deutlich geringeren Werten aller Parameter der Auswurfleistung des linken Ventrikels führt. Dilatationsbedingt sind die Endvolumina in Systole und Diastole erhöht. Aufgrund der schlechteren Auswurfleistung kommt es zu einer Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, bei gleichzeitig reduzierter Relaxationsfähigkeit des linken Herzens. Die Ursache der insgesamt deutlich schlechteren Herzfunktion, insbesondere nach einem Myokardinfarkt, liegt darin begründet, dass es aufgrund des Fehlens des modulierenden Biglykans zu einer veränderten Organisation der extrazellulären Matrix kommt, was molekularbiologisch und histologisch nachgewiesen werden konnte und eine Bestätigung beim Messen funktioneller Herzparameter (Hämodynamik) erfuhr. Die Bedeutung des Biglykans für den Reparaturprozess am Herzen wird insbesondere bei der Betrachtung der deutlich erhöhten Mortalitätsraten nach Myokardinfarkt offensichtlich.
Die Aufklärung der komplexen Zusammenhänge, insbesondere auf molekularbiologischer Ebene, ist das Ziel weiterer wissenschaftlicher Untersuchungen.