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Zur Bedeutung der Serin- Threonin-Proteinphosphatasen 1 und 2A im Herz-Kreislauf-System (2008)

Art

Hochschulschrift

Autor

Krause, Thorsten Sascha (WE 14)

Quelle

Berlin, 2008 — VII, 121 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3329

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie

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Abstract / Zusammenfassung

Ziel dieser Arbeit war es, die Bedeutung der Proteinphosphatasen Typ 1 und 2A bei der Entwicklung von Herzinsuffizienzen zu untersuchen. Hierzu wurden humane Herzproben von Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz untersucht, verschiedene transgene Mausmodelle generiert und mit einem I2-Adenovirus infizierte Zellen untersucht. In einem transgenen Mausmodell konnte eine Überexpression der Proteinphosphatase 2A eine Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz auslösen. Dieses transgene Mausmodell zeigt die Bedeutung der Proteinphosphatase 2A in der Entwicklung einer Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz. Jedoch wurde im Rahmen dieser Arbeit eine erniedrigte Expression der PP2ACα und der PP2AB56α in humanen Herzen, welche von Patienten mit einer terminalen Herzinsuffizienz stammten, gezeigt. Es könnte vermutet werden, dass die PP2A kompensatorisch zur PP1 erniedrigt ist. Eine kompensatorische Erhöhung der PP1-Expression wurde z.B. in dem transgenen Mausmodell, welche einen trunkierten Inhibitor 2 der PP1 überexprimierte, nachgewiesen. Aufgrund der erniedrigten Expression der PP2ACα und der PP2AB56α in humanen Herzen wurde im Rahmen dieser Arbeit eine transgene Maus generiert, um die Funktion der PP2AAα weiter zu untersuchen. Im Gegensatz dazu konnte eine Hemmung der PP1-Aktivität durch I2 auf zellulärer Ebene zu einer Erhöhung der Ca2+-Amplituden um 50% führen und deshalb die Kontraktilität der Kardiomyozyten verbessern. Die Hemmung der PP1-Aktivität war in dem trunkierten I2-Mausmodell mit einer Hemmung um 95% sehr viel höher als bei akut adenoviral infizierten Kardiomyozyten mit einer Hemmung um 63%. Es muß festgehalten werden, dass es sich bei diesen zwei Modellen um unterschiedliche I2 handelte. Das trunkierte I2 war ein verkürztes I2 mit einer defekten Phosphorylierungsstelle an Threonin 72, im Gegensatz dazu war das adenoviral überexprimierte I2 vollständig. Beide Modelle hatten den gleichen Effekt, eine um 50% erhöhte Ca2+-Amplitude, so dass vermutet werden könnte, dass das trunkierte I2 verantwortlich für die hohe Hemmung der PP1-Aktivität und die kompensatorische Erhöhung der PP1-Expression war. Somit wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Maus generiert, welche das vollständige I2 exprimierte. Insgesamt konnte die Erhöhung der Ca2+-Amplitude über eine Hemmung der PP1-Aktivität durch I2-Überexpression weitere Hinweise liefern, dass I2 als Ansatzpunkt für neue medikamentöse Therapien bei Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz dienen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit konnte I2 in glatten Muskelzellen überexprimiert werden, was eine geringere PP1-Aktivität zur Folge hatte. Es wurde ein transgenes Mausmodell generiert, welches I2 unter Kontrolle des glattmuskelspezifischen SM-MHC-Promotors überexprimieren sollte. Bei diesem transgenen Mausmodell wurden Mäuse mit einem transgenen Genotyp gefunden, jedoch reichte die Aktivität des Promotors nicht aus, um eine Überexpression von I2 zu gewährleisten. Es müssten andere glattmuskelspezifische Promotoren getestet werden.