Fachbereich Veterinärmedizin


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    Publikationsdatenbank

    Verhaltensanalytische und pharmakologische Untersuchungen in einem transgenen Mausmodell für die Early-onset-Torsionsdystonie (2009)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Lange, N.
    Quelle
    Berlin: Mensch und Buch Verl, 2009 — 174 Seiten
    ISBN: 978-3-86664-639-1
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000012286
    Kontakt
    Institut für Pharmakologie und Toxikologie

    Koserstr. 20
    14195 Berlin
    Tel.+49 30 838 53221 Fax.+49 30 838 53112
    email:pharmakologie@vetmed.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    Dystonien gehören zu den häufigsten Bewegungsstörungen des Menschen und sind charakterisiert durch unwillkürliche Muskelkokontraktionen, die repetitive drehende Bewegungen verursachen. Die Early-onset-Torsionsdystonie ist gekennzeichnet durch eine Mutation des DYT1-Gens und stellt die häufigste genetische Form der Dystonie dar (Schmidt et al., 2008). Die Erkrankung beginnt zwischen dem 5. und 28. Lebensjahr, weist eine Penetranz von nur 30-40% unter den Genträgern auf und hat meist einen progressiven Verlauf (Bandmann und Müler, 2002; Bressman, 2006). Verschiedene Mausmodelle, in die dieser Gendefekt eingebracht wurde, sind als Modell für die Early-onset-Torsionsdystonie vorgeschlagen worden (Grundmann et al., 2007; Sharma et al., 2005; Shashidharan et al., 2005). Allerdings beruhte die Charakterisierung der einzelnen DYT1-Mauslinien bisher auf wenigen Untersuchungen.
    Die sog. „face validity“ (Vergleichbarkeit der Symptome beim Modell und beim Patienten) stellt ein wichtiges Kriterium zur Eignung eines Modells für präklinische Arzneimitteluntersuchungen dar. Erste Beschreibungen von Shashidharan und Mitarbeitern (2005) ließen vermuten, dass die von ihnen generierten transgenen Mäuse eine dystone Symptomatik aufweisen. Daher wurde dieses Mausmodell in der vorliegenden Arbeit weiter charakterisiert. Zunächst wurden unbehandelte DYT1-Mäuse mittels verschiedener Tests zur Beurteilung der Motorik und des Angstverhaltens untersucht. Diese Tests wurden in verschiedenen Altersstufen durchgeführt, um eine mögliche Progression der Erkrankung erkennen und so eine bessere Aussage in Hinblick auf die „face validity“ treffen zu können. Entgegen der initialen Beschreibung von Shashidharan und Mitarbeitern (2005) machten die Ergebnisse dieser Untersuchungen jedoch deutlich, dass dieses Mausmodell keine eindeutige dystone Symptomatik aufweist.
    Sowohl Befunde bei DYT1-Patienten als auch Ergebnisse vorangehender Untersuchungen und die Kenntnisse über die Funktion des Proteins TorsinA deuteten darauf hin, dass dem dopaminergen System eine kritische Rolle für die Manifestation von DYT1-Dystonien zukommt (Shashidharan et al., 2005; Wichmann, 2008). Einer möglichen funktionellen Relevanz dopaminerger Fehlfunktionen sollte in der vorliegenden Arbeit zunächst durch die akute intraperitoneale (i.p.) Applikation verschiedener dopaminerger Substanzen nachgegangen werden. Dabei sollten vor allem auf eine eventuelle Verschlimmerung bzw. Verbesserung der von Shashidharan et al. (2005) beschriebenen „Dystonie-ähnlichen“ Bewegungen geachtet werden. Zunächst wurde daher mit Hilfe des Dopamin-Vorläufers L DOPA in einer Dosierung von 100 mg/kg in Kombination mit dem Decarboxylasehemmer Carbidopa in einer Dosierung von 10 mg/kg sowie des Dopamin-Wiederaufnahmehemmers GBR12935 in einer Dosierung von 15 mg/kg untersucht, ob es altersabhängige Unterschiede im Ansprechen auf diese Substanzen bzw. im Auftreten der „Dystonie-ähnlichen“ Bewegungen gibt. Hierfür wurden verschiedene Verhaltenstests durchgeführt und zusätzlich ein Score-System zur Beurteilung der „Dystonie-ähnlichen“ Bewegungen etabliert, um diese besser quantifizieren zu können. Nachdem in diesen Untersuchungen keine altersabhängigen Effekte auftraten, wurden die Effekte nach Applikation von 25 mg/kg L DOPA, 45 mg/kg GBR 12935, 5 und 10 mg/kg Amphetamin (zur Erhöhung des Dopaminumsatzes), 1 und 2 mg/kg des selektiven D1-Agonisten A 68930, 0,3 und 0,6 mg/kg des selektiven D1-Antagonisten SCH 39166, 1 und 5 mg/kg des selektiven D2-Agonisten Quinpirol sowie 0,5 und 3 mg/kg des selektiven D2-Antagonisten Racloprid nur noch im Alter von 6 Monaten mit Hilfe des Score-Systems beurteilt.
    Da diese akuten Applikationen keine abweichenden Effekte bei DYT1-Mäusen im Vergleich zu Kontrolltieren zeigten, die auf dopaminerge Fehlfunktionen hätten hinweisen können, wurde untersucht, ob eine längerfristige Manipulation des dopaminergen Systems zu Veränderungen der „Dystonie-ähnlichen“ Bewegungen führt. Hierzu wurde L DOPA in einer Dosierung von 25 mg/kg in Kombination mit 10 mg/kg Carbidopa chronisch über einen Zeitraum von 20 Tagen täglich i.p. appliziert. Im Gegensatz zur akuten Applikation erhärten die festgestellten Befunde die Hinweise auf Fehlfunktionen des dopaminergen Systems in diesem Mausmodell und damit auf einen kausalen Zusammenhang zur DYT1-Mutation. So zeigte sich eine Zunahme der „Dystonie-ähnlichen“ Bewegungen bei transgenen Mäusen, hingegen nicht bei den Kontrolltieren.
    Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse einer fehlenden „face validity“ ist das in dieser Arbeit untersuchte DYT1-Mausmodell als nicht geeignet für die präklinische Arzneimittelforschung zu beurteilen. Trotzdem kann dieses Mausmodell eventuell nützliche Hinweise auf die Pathophysiologie der Erkrankung geben und dazu beitragen, auslösende Mechanismen für die Manifestation der Erkrankung aufzudecken.