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Die Insulinresistenz spielt eine zentrale Rolle im Krankheitsgeschehen des EMS. Die Beeinträchtigung der Insulinwirkung an sensitiven Zielzellen (Leber, Fettgewebe, Muskulatur) und der glukosebedürftigen Keratozyten führt einerseits zu einem Glukosemangel, was zu einer Myopathie und einer Schwächung der dermo-epidermalen Verbindung im Huf führen kann. Andererseits kommt es in insulinabhängigen Zellen zu einem Glukosüberschuss mit den Folgen der Glukotoxizität. Durch Glykolisierung der Zellproteine können freie Radikale entstehen, die das Bild des oxidativen Stresses hervorrufen. Weitere Folgen sind u. a. eine Endothelschädigung und -dysfunktion und die Aktivierung gewebszerstörender Matrix-Metalloproteinasen mit dem Risiko der Hufrehe.