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Die Rolle des Endozytoserezeptors Megalin (GP330) bei der Pathogenese progredienter Nephropathien (2009)

Art

Hochschulschrift

Autor

Eimers, Meike (WE 12)

Quelle

Berlin, 2009 — VIII, 101 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5119

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Institut für Tierpathologie

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Abstract / Zusammenfassung

Progrediente Nephropathien zeichnen sich durch einen langsam fortschreitenden Funktionsverlust aus, der vor allem mit Proteinurie, arteriellem Hypertonus und tubulointerstitieller Entzündung verbunden ist. Zu den häufigsten Ursachen terminaler Niereninsuffizienz zählt die Hypertonie. Unabhängig jedoch von der Art der glomerulären Primärschädigung entwickelt sich eine tubulointerstitielle Entzündung mit nachfolgender Fibrose dort, wo proximales Tubulusepithel mit Proteinen aus dem glomerulären Filtrat überladen wird. Unklar ist noch, welcher Mechanismus die Proteinrückresorption reguliert. Ziel der vorliegenden Studie war es, erstmalig die vom Endozytoserezeptor Megalin vermittelte Rückresorption als möglichen zentralen regulatorischen Mechanismus bei der Entstehung progredienter Nephropathien zu untersuchen, wofür ein nierenspezifischer Megalin-Knockout-Mausstamm zur Verfügung stand.
Megalin-defizienten (cre+) und nicht defizienten (cre-), uninephrektomierten Tieren wurde zweimal im Abstand von 3 Wochen ein 21-day-DOCA-release-pellet implantiert. Die Tiere erhielten parallel über den gesamten Zeitraum 1%ige Kochsalzlösung als Trinkwasser. Als Kontrollen wurden ebenfalls Megalin-defiziente und nicht defiziente Tiere mitgeführt. Über die gesamte Versuchsdauer wurde per Telemetrie der Blutdruck der Tiere ermittelt. Wöchentlich wurden Nierenfunktionsparameter aus dem Urin sowie am Versuchsende aus dem Serum bestimmt. Außerdem wurden eine patho- und immunhistologische Analyse des Nierengewebes sowie eine Genexpressionsanalyse hinsichtlich inflammatorischer und fibrotischer Marker durchgeführt. Schwerpunkt der Untersuchungen mittels des etablierten DOCA-Modells war der Vergleich Megalin-defizienter und nicht Megalin-defizienter Tiere.

1. Durch DOCA-Implantation konnte die erwartete, dauerhaft signifikante Erhöhung des Blutdrucks induziert werden. Diese erwies sich als Megalin-unabhängig.

2. DOCA-Behandlung induzierte, wie erwartet, bei allen Tieren eine Verschlechterung der Nierenfunktion, welche jedoch nur bei cre-negativen Tieren signifikant abnahm. Außerdem führte DOCA zu den erwarteten Serumelekrolytverschiebungen. Der Albumin-Spiegel im Serum war bei allen Tieren der DOCA-Gruppe unabhängig vom Megalin-Phänotyp signifikant erniedrigt. Parallel dazu entwickelten DOCA-behandelte Tiere eine signifikante Zunahme der Natrium-, Kalium- und Albumin-Exkretion bei signifikant gesteigerter Diurese. Megalin-defiziente Phänotypen zeigten bezüglich aller untersuchten Urin-Parameter tendenziell höhere Exkretionswerte als nicht defiziente.

3. DOCA-Behandlung induzierte die für dieses Modell charakteristische inflammatorische Antwort, die immunhistologisch durch signifikant erhöhte Infiltration des Nierengewebes mit Makrophagen und T-Lymphozyten sowie durch eine ausgeprägtere Expression des proinflammatorischen Zytokins MCP-1 nachgewiesen wurde. In der vorliegenden Arbeit konnte im DOCA-Modell erstmals gezeigt werden, dass Megalin-Defizienz in einer signifikant geringer ausgeprägten Entzündungsreaktion resultiert.

4. Analog zu den immunhistologischen Ergebnissen konnte per Genexpressionanalyse der DOCA-behandelten Tiere im Nierengewebe Megalin-defizienter Tiere eine geringere Aktivierung von MCP-1 und der profibrotischen Marker TGF-ß und Kollagen III als bei nicht defizienten Tieren nachgewiesen werden.

Die aufgeführten, erstmalig ermittelten Ergebnisse zeigen, dass die Megalin-vermittelte Proteinendozytose ein wichtiger Mechanismus bei der Entstehung der tubulären Proteinüberladung, der inflammatorischen Antwort und nachfolgender Fibrose ist. Die bisherige Therapie chronischer Nierenerkrankungen stellt die medikamentöse Senkung des Blutdruckes in den Mittelpunkt. Die durch Einschränkung der Proteinrückresorption nachgewiesene protektive Wirkung einer verminderten Expression von Megalin auf die Progression chronischer Nephropathien könnte, eine Eliminierung der mit einer systemischen Blockade des Rezeptors einhergehenden unerwünschten Wirkungen vorausgesetzt, völlig neue therapeutische Optionen eröffnen.