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Einfluss von LEKTI Domäne 6 auf die Proteaseaktivität im Kontext der atopischen ‎Dermatitis (2025)

Art

Hochschulschrift

Autor

Canbolat, Pascal Meric (WE 14)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2025 — X, 160 Seiten

ISBN: 978-3-96729-284-8

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/48216

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Abstract / Zusammenfassung

Atopische Dermatitis (AD) ist eine nicht heilbare, chronisch-rezidivierende und entzündliche Hauterkrankung mit deutlich zunehmender Prävalenz in Verbindung mit einem hohen Leidensdruck der Patienten (Legat 2021; Akdis et al. 2006). Der Hautbarriere wird inzwischen eine Schlüsselrolle bei der Initiation der Erkrankung zugesprochen (Hatano und Elias 2023; Elias et al. 2008). Da Patienten mit Netherton Syndrom (NS) in nahezu 100 % der Fälle mit AD-typischen Hautläsionen auffallen (Hovnanian 2013) und die Proteaseaktivität bei Patienten mit AD deutlich erhöht nachgewiesen wurde (Voegeli et al. 2009), wurde vermutet, dass der Proteaseinhibitor Lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor (LEKTI-1) positive Effekte in diesem Zusammenhang haben könnte. Insbesondere topische Behandlungsmöglichkeiten der AD sind auch trotz Einführung der Januskinase-Inhibitoren im Hinblick auf die Hautbarriere limitiert und fallen v.a. durch unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf (Lee et al. 2016). Ziel der Studie war, den Einfluss der LEKTI-Domäne 6 (LD6) auf die Proteaseaktivität im Kontext der AD zu untersuchen, um so zu überprüfen, ob LD6 eine neue Behandlungsoption für Patienten mit AD darstellen könnte. In diesem Zusammenhang wurden an der Pathogenese beteiligte Zellen in vitro untersucht. Um den Einfluss der Proteaseaktivität und v.a. das inhibitorische Potenzial von LD6 weiterführend zu untersuchen, wurden LD6 und Betamethasondipropionat (Betamethason) topisch in einem etablierten NC/Nga-Mausmodell angewendet. Spinalganglienneuronen (dorsal root ganglia, DRGs) wurden im Hinblick auf Pruritus untersucht. In vitro reduzierte LD6 signifikant die durch den PAR-2-Agonisten SLIGRL und durch die Protease KLK5 vermittelten Signale auf DRGs und zeigte somit eine hemmende Wirkung auf PAR-2-mediierten Juckreiz. Interessanterweise wurde erstmals auch eine signifikant reduzierende Wirkung von LD6 auf histaminergen Juckreiz durch Untersuchungen in vitro festgestellt. Sowohl die Keratinozyten-Zelllinie N/Tert-1 als auch primäre Keratinozyten (NHEK) wurden isoliert und im Hinblick auf die Hautbarriere als 3D-Hautmodelle, bestehend aus Keratinozyten, Fibroblasten und Endothelzellen untersucht. LD6 zeigte deutliche positive Effekte auf die Zytokin-Expression und v.a. Struktur der Modelle nach Behandlung mit KLK5. In vivo wurde die Sensibilisierung und Stimulation der NC/Nga-Mäuse mit Hausstaubmilbenallergen (HDM) durchgeführt und führte zu AD-ähnlichen Läsionen. Das Auftreten von Symptomen stellte den Startzeitpunkt für die Behandlung der Gruppen dar. LD6 und Betamethason wurden topisch angewendet und mit einer Vehikel- und Basalkontrolle verglichen. LD6 zeigte deutliches anti-inflammatorisches Potenzial und sowohl klinisch als auch histologisch eine deutliche Verbesserung der Integrität der Hautbarriere. Betamethason war LD6 in der Wirkung überlegen. Überraschenderweise konnte der antipruritische Effekt durch LD6 trotz vielversprechender invitro-Daten in vivo auch nach Konzentrationserhöhung innerhalb des Versuches nicht nachgewiesen werden und erfordert weitere Untersuchungen, insbesondere im Hinblick auf den Wirkmechanismus von LD6 im Zusammenhang mit Juckreiz. Auffällig war jedoch, dass anders als bereits beschrieben durch die gewählte Positivkontrolle Betamethason keine signifikante Reduktion des Juckreizes erzielt werden konnte (Fukuyama et al. 2018b). Die reduzierte Frequenz der Betamethason-Behandlung alle zwei Tage (Fukuyama et al. 2018b) könnte den ausgebliebenen Effekt erklären. Weitere Studien mit höheren Konzentrationen von LD6 oder die systemische Verabreichung werden benötigt, um das therapeutische Potenzial weiterführend zu bewerten. Ebenso bedarf es weiterer Untersuchung im Hinblick auf das Immunsystem, da die Untersuchung von humanen peripheren mononukleären Zellen des Blutes keine zuverlässigen Daten liefern konnte. Zusammenfassend lässt die vorliegende Studie vermuten, dass eher Subpopulationen von Patienten mit AD von einer Behandlung mit LD6 profitieren, und weitere Untersuchung vielversprechend sind. Insbesondere bei reduzierter LEKTI-Aktivität und erhöhter Proteaseaktivität erscheint LD6 als alternative oder zusätzliche topische Behandlungsoption für Patienten mit AD v.a. in früheren Phasen der Erkrankung möglich. Subtypen von Patienten mit NS könnten zudem ebenfalls, v.a. bei erhöhter Th17-Antwort, von einer Behandlung mit LD6 antiinflammatorisch und im Hinblick auf die Integrität der Hautbarriere profitieren.