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Untersuchung des Einflusses von Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) auf das kollaterale Arterienwachstum im koronaren Arteriogenesemodell in der Ratte (2023)

Art

Hochschulschrift

Autor

Kratzmann, Victoria Asta Luise (WE 1)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2023 — XCVIII, 94 Seiten

ISBN: 978-3-96729-222-0

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/41161

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Institut für Veterinär-Anatomie

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Abstract / Zusammenfassung

Herzinsuffizienzen, ausgelöst durch myokardiale Ischämien, gehören weltweit zu den führenden Todesursachen des Menschen. Präventive Maßnahmen, um die Genese einer Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt und schlussendlich das Ereignis eines myokardialen Herztodes zu umgehen, werden laufend erforscht. Studien zeigten, dass Patienten mit hochgradigen Verschlüssen großer koronarer Hauptarterien, die ein ausgeprägtes koronares kollaterales Gefäßnetz besitzen, eine bessere Prognose aufweisen einen Myokardinfarkt zu überleben. Kollateralarterien können hierbei den Blutfluss im Falle eines Myokardinfarktes in dem ischämischen Areal wiederherstellen. Arteriogenese beschreibt das Wachstum von kleinen kollateralen Gefäßen zu größeren Leitungsgefäßen. Ziel aktueller Forschung ist die therapeutische Stimulation der natürlichen Arteriogenese. Die therapeutische Arteriogenese dient durch das Wachstum von biologischen Bypässen hierbei als wichtiger kompensatorischer Mechanismus zur Prävention von vaskulären Ischämien. Vorherige Studien zeigten, dass die Erhöhung der Bradykininkonzentration und die Reduktion des Abbaus von Kininen die Arteriogenese in der Peripherie und im Gehirn positiv stimulieren. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Entresto®, bestehend aus dem pharmakologischen Kombinationspräparat Sacubitril und Valsartan, in einem Arteriogenesemodell am Rattenherz, durch die Anreicherung von Bradykinin die protektive myokardiale Arteriogenese therapeutisch stimuliert. Zu Beginn der Studie wurde das repetitiv-okkludierende Programm (ROP) etabliert, um das koronare Kollateralwachstum im Herzen der Sprague-Dawley Ratte zu stimulieren. Dabei wurde in der Initialoperation ein Ballonkatheter auf den Ramus interventricularis paraconalis der Arteria coronaria sinistra implantiert. An den folgenden sieben Tagen löste die Inflation des Katheters mit Luft, nach einem streng kontrollierten Programm, wiederholt eine kurzfristige Okklusion der Arterie aus. Die Steuerung erfolgte mittels eines standardisierten Computerprogramms. Nach sieben Tagen wurde in der Finaloperation durch permanente Inflation des Okkluders ein Herzinfarkt ausgelöst, daraufhin erfolgte die Entnahme des Herzens. Die Studie umfasste vier Versuchsgruppen. Alle Gruppen erhielten die Initialoperation. Eine Gruppe (Rop) wurde danach an das repetitiv-okkludierende Programm angeschlossen. Eine Gruppe diente als Kontrollgruppe und wurde nicht an das ROP angeschlossen. Bei den anderen zwei Versuchsgruppen kam ebenfalls das ROP zur Anwendung, zusätzlich erhielten die Gruppen eine unterschiedliche medikamentöse Therapie. Eine dieser Versuchsgruppen wurde mit dem kombinierten Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin Inhibitor Entresto®, die andere Gruppe mit dem Angiotensin-Rezeptor-Blocker Valsartan behandelt. Die primäre Endpunktmessung erfolgte durch die Ermittlung der kollateralen Perfusion mittels Isotop-markierter Mikrosphären, die bei Initialoperation wie auch Finaloperation injiziert wurden. Nach siebentägiger Anwendung des repetitiv-okkludierenden Programms wurde festgestellt, dass die mittlere kollaterale Perfusion in der Rop-Gruppe signifikant höher war, als in der Kontrollgruppe. In der mit Valsartan behandelten Versuchsgruppe konnte, gegenüber der ausschließlich mit ROP behandelten Gruppe, keine zusätzliche Verbesserung der koronaren Arteriogenese nachwiesen werden. Die zusätzlich mit dem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Entresto® therapierte Gruppe zeigte, im Vergleich zu allen anderen Versuchsgruppen, eine signifikant verbesserte kollaterale Perfusion. Die vorliegende Studie beweist somit erstmalig, dass die Behandlung mit dem Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Entresto® durch eine beschleunigte Stimulation des kollateralen Gefäßwachstums zu einer deutlichen Verbesserung der kollateralen Perfusion führt. Ausschlaggebend für die Wirkung von Entresto® könnte die Erhöhung bzw. Stabilisierung des Bradykininspiegels sein. Diese geschieht aufgrund der Inhibition von Neprilysin, dem Enzym, das für den Bradykininabbau verantwortlich ist. Gleichzeitig dient Valsartan als Modulator der Blutdruckregulation, um möglichen überschießenden Effekten eines Neprilysin-Inhibitors entgegenzuwirken. Es wird deutlich, dass der aufgezeigte pharmakologische Mechanismus, welcher durch die Behandlung mit Entresto® ausgelöst wird, als präventiv-medikamentöse Behandlungsoption einen hohen klinischen Nutzen bei Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt haben kann.