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Die Rolle des Endothelin-B-Rezeptors in der pulmonalen TH2-Inflammation (2022)

Art

Hochschulschrift

Autor

González Calera, Carla Rosa (WE 2)

Quelle

Berlin: Mensch & Buch Verlag, 2022 — 124 Seiten

ISBN: 978-3-96729-166-7

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/35938

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Institut für Veterinär-Physiologie

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Abstract / Zusammenfassung

Die pulmonalarterielle Hypertonie ist eine seltene, zum Tode führende Erkrankung, welche durch eine endotheliale Dysfunktion, pulmonale Vasokonstriktion, pulmonalvaskuläre Hyperreagibilität und pulmonalarterielles Remodeling gekennzeichnet ist. Das Endothelinsystem spielt in der Pathogenese der PAH eine zentrale Rolle. Die Ziele dieser Arbeit lagen zum einen in der Untersuchung des Endothelin-Systems in der PAH-assoziierten pulmonalen TH2-Inflammation und zum anderen in der Untersuchung altersabhängiger Endothelin-1-vermittelter Veränderungen von Herz und pulmonaler Zirkulation in der Maus. Die Induktion der pulmonalen TH2-Inflammation erfolgte mittels systemischer Ovalbumin-Sensibilisierung und nachfolgender Ovalbumin-Atemwegsexposition (OVA/OVA). Mit Hilfe transgener Mäuse konnten unter anderem im ex vivo Modell der isoliert perfundierten und ventilierten Mauslunge die Effekte der ETB-Defizienz (ETB-/-) und der humanen Prepro-Endothelin-1-Überexpression (ETtg) auf pulmonalarteriellen Mitteldruck und pulmonalvaskuläre (Hyper-) Reagibilität untersucht werden. Zudem erfolgten vergleichende histologische Analysen in Bezug auf pulmonale Kollagendeposition und perivaskuläre Inflammation. Mittels Fulton-Index erfolgte die Untersuchung rechtsventrikulärer Hypertrophie. Zytokin-Analysen aus der bronchoalveolären Lavage (BAL) und mRNS-Analysen aus dem Lungenhomogenat erlaubten eine genauere Charakterisierung der Inflammation und der Regulationsmechanismen in den einzelnen untersuchten Gruppen. ETB-defiziente Mäuse wiesen einen pulmonalen Hypertonus inklusive pulmonalvaskulärer Hyperreagibilität und rechtsventrikulärer Hypertrophie auf. Infolge der pulmonalen TH2-Inflammation aggravierten sowohl die pulmonalvaskuläre Hyperreagibilität als auch die rechtsventrikuläre Hypertrophie. Die perivaskulären Leukozyteninfiltrate, die pulmonale Kollagendeposition, die pulmonale Endothelin-1-Expression und die IL-12p40-Spiegel der BAL zeigten sich in den OVA/OVA-behandelten ETB-/--Mäusen im Vergleich zu den WT-Tieren deutlich verstärkt. Zudem konnte in den ETB-/--Mäusen eine deutliche Zunahme der Endothelin-1-vermittelten pulmonalvaskulären Thromboxan-Freisetzung nachgewiesen werden. Während die Prepro-Endothelin-1-Überexpression in den jungen ETtg-Tieren mit einer pulmonalvaskulären Hyperreagibilität einherging, kam es in den stark gealterten ETtg-Mäusen zu einem fixierten pulmonalen Hypertonus inklusive rechtsventrikulärer Hypertrophie. Zusammenfassend führte die ETB-Defizienz infolge der pulmonalen TH2-Inflammation zu einem vermehrten pulmonalen Leukozyteninflux mit deutlich erhöhten IL-12p40-Spiegeln und zu einer verstärkten Expression von Endothelin-1. Diese Veränderungen begünstigten möglicherweise die nach OVA/OVA-Behandlung detektierte Zunahme der rechtsventrikulären Hypertrophie und pulmonalvaskulären Hyperreagibilität, an der auch eine vermehrte pulmonalvaskuläre Thromboxanfreisetzung beteiligt zu sein scheint. Die hier erhobenen Daten unterstützen die Hypothese der protektiven Rolle des ETB-Rezeptors im pulmonalen Gefäßsystem. Zudem zeigen sie, dass Endothelin-1 als alleiniger Stimulus ausreicht, PAH-assoziierte Veränderungen an Herz und pulmonaler Zirkulation zu induzieren. Um zu klären, ob in der Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie eine separate ETA-Inhibierung der dualen Endothelinrezeptor-Blockade überlegen sein könnte, sind jedoch weiterführende Analysen, inklusive separater und simultaner ETA- und/ oder ETB-Inhibierung, erforderlich.