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Die Rolle des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) in Angiogenese und Neurogenese mithilfe eines experimentellen Schlaganfall Maus-Modells (2022)

Art

Hochschulschrift

Autor

Speer, Clarissa (WE 14)

Quelle

Berlin, 2022 — VI, 89 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/35712

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie

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Abstract / Zusammenfassung

Der Schlaganfall stellt weltweit eine der häufigsten Todesursachen dar und führt häufig zu einer lebenslangen Behinderung und Hilfsbedürftigkeit im Erwachsenenalter, was die hohe sozioökonomische Bedeutung des Schlaganfalls bedingt. Jenseits rekanalisierender Maßnahmen sind jegliche Ansätze mit dem Ziel, in der Akutphase des Schlaganfalls medikamentös zu intervenieren gescheitert. Daher konzentriert sich die Schlaganfallforschung aktuell vor allem auf die subakute- sowie chronische Phase nach Schlaganfall (Endres et al., 2008). Insbesondere die Schädigung des Gefäßsystems spielt nach Schlaganfall eine entscheidende Rolle. Neuroprotektion und Regeneration durch Wiederherstellung und Stabilisierung der vaskulären Integrität stellen dabei sicherlich einen der vielversprechendsten Ansätze dar. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist bekanntermaßen ein hochpotenter proangiogener und neuroprotektiver Faktor. Jedoch wird beim Schlaganfall der Einfluss von VEGF aufgrund der VEGF vermittelten Störung der Blut-Hirn-Schranke, dadurch gesteigerter Ödementwicklung, erhöhter Inflammation und letztlich schlechterer Prognose sehr ambivalent diskutiert. Der Zeitpunkt sowie die Route der VEGF-Applikation scheint hier unter anderem eine entscheidende Rolle zu spielen (Hermann et al., 2009, Geiseler et al., 2018). Aus klinischer Sicht ist VEGF v.a. als Therapieansatz nach Schlaganfall hochinteressant. Ziel der Studie war daher, die Wirkung von VEGF auf das Schlaganfallvolumen und die Ödementwicklung sowie den Effekt auf das vaskuläre Umgestaltung nach Schlaganfall zu untersuchen. Methodisch wurde ein etabliertes Modell zur Okklusion der distalen Arteria cerebri media (dMCAO) benutzt. Ein einzigartiges bi-transgenes Mausmodell ermöglichte die konditionale und hirnspezifische VEGF-Expression, sog. GOF- Tiere sowie eine Inhibition von VEGF durch Expression eines Decoy-Rezeptors, sog. LOF- Tiere (Licht et al., 2011). VEGF wurde in der subakuten Phase nach Schlaganfall induziert bzw. geblockt. Das Schlaganfallvolumen wurde mittels MRT zum Zeitpunkt 24 h und 96 h bestimmt, die immunhistochemische Auswertung erfolgte zum Zeitpunkt 14 und 28 Tage nach Schlaganfall. Die Auswertung der MRT Untersuchungen zeigte weder Unterschiede in der Infarktgröße noch der Ödementwicklung zwischen den GOF- und LOF-Tieren. Die immunhistochemischen Auswertungen mit Ki67/CD31 zeigten dahingegen in den GOF-Tieren in allen Hirnarealen und unabhängig von der Hemisphäre einen signifikanten Anstieg an proliferierenden Endothelzellen und somit eine signifikant erhöhte Dichte an Blutgefäßen. In LOF-Tieren blieb das Gefäßnetz trotz VEGF- Blockade erhalten und so fanden sich zu den Kontrolltieren keine signifikanten Unterschiede in der Gefäßdichte. Die Auswertung von CD31- sowie Desmin-positiven Zellen zeigte sowohl kortikal, als auch striatal eine hohe Perizyten-Endothelzell-Interaktion und somit Dichtigkeit der Gefäße. Unterschiede zwischen den Zeitpunkten 14 und 28 Tage nach Schlaganfall zeigten sich nicht. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studie, dass die VEGF Überexpression in der subakuten Phase nach Schlaganfall weder die Läsionsgröße noch Ödementwicklung negativ beeinflusst. Mit dem hier vorgestellten multimodalen Ansatz konnte gezeigt werden, dass VEGF zu einem robusten proangiogenen Effekt führt, einhergehend mit einer hohen Perizyten-Endothelzell-Interaktion. Die Gabe von VEGF in der subakuten Phase nach Schlaganfall kann daher als ein vielversprechender therapeutischer Ansatz angesehen werden.