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Einfluss des NO/cGMP-Signalwegs auf die Bradykinin B2-Rezeptorexpression (2022)

Art

Hochschulschrift

Autor

Koçgirli, Oktay (WE 14)

Quelle

Berlin, 2022 — XV, 133 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/35702

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie

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Abstract / Zusammenfassung

Das primäre Ziel dieser Arbeit war es, die molekularbiologischen Ursachen des nicht-allergischen Angioödems zu untersuchen. Es ist bekannt, dass das nicht-allergische Angioödem durch einen erhöhten Bradykininspiegel verursacht wird, jedoch ist der genaue Signalweg noch unklar. Leider gibt es nur wenige Studien über Veränderungen der Bradykinin B2-Rezeptor-Expression im kardiovaskulären System. Über die Wirkung von Bradykinin auf die eNOS-Expression wurde bereits berichtet, aber bis zum Beginn meiner Arbeit hat keine Studie über die Wirkung von eNOS auf die B2-Rezeptorexpression berichtet. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des NO/cGMP-Signalweges auf Bradykinin B2-Rezeptoren untersucht. Eine Langzeit-Wirkung des NO/cGMP-Signalwegs auf die B2-Expression wurde in vivo in genetisch veränderten Mäusen untersucht. Der Mangel an eNOS-abgeleitetem NO im kardiovaskulären System wurde in eNOS-defizienten Mäusen untersucht, die Auswirkungen der erhöhten Aktivität der vaskulären eNOS wurden in Mäusen mit endothelspezifischer Überexpression von eNOS untersucht. Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Effekte von NO auf die Bradykinin B2-Rezeptorexpression. Um die akuten Effekte der Abwesenheit oder Aktivierung des NO/cGMP-Signalweges zu untersuchen, wurden Wildtyp (WT) Mäuse mit NOS-Inhibitoren oder NO-Donatoren entsprechend behandelt. Für In-vitro-Studien wurden porcine Aortenendothelzellen (PAEC) und porcine aortale glatte Muskelzellen mit NO-Donatoren oder PAEC mit NOS-Inhibitor behandelt. Auch in dieser Untersuchung wurden keine signifikanten Veränderungen der Bradykinin B2-Rezeptorexpression festgestellt. Bradykinin-inkubierte Endothelzellen zeigten ebenfalls keine signifikante Veränderung der Bradykinin B2-Expression. Zusätzlich wurde die Wirkung von Fibrinogen auf Bradykinin B2-Rezeptoren untersucht und es wurden keine signifikanten Veränderungen festgestellt. Diese Ergebnisse zeigten eine überraschende Stabilität der Bradykinin B2-Rezeptoren und keinen Hinweis auf die molekularbiologischen Ursachen, die das nicht-allergische Angioödem auslösen. Funktionstests des Bradykinin B2-Rezeptors in eNOS-defizienten und Wildtyp-Mäusen zeigten, dass Bradykinin eine Vasokonstriktion in der Aorta der eNOS-defizienten und Wildtyp-Maus induziert. Die Hemmung der Prostaglandinbildung zeigte, dass im Wildtyp diese Vasokonstriktion durch gleichzeitige Bildung von NO abgeschwächt wurde. Diese NO-abhängigen Veränderungen der Aortenverengung von Mäusen legen nahe, dass NO zwar wichtig für die B2-Rezeptorfunktion ist, aber keinen Einfluss auf die B2-Rezeptor Proteinexpression hat. Diese Mechanismen könnten Relevanz für die Bradykinin-vermittelten molekularbiologischen Ursachen des nicht-allergischen Angioödems haben.