Publikationsdatenbank

Der Einfluss von bone morphogenetic protein endothelial cell precursor derived regulator (Bmper) und bone morphogenetic protein 4 (Bmp4) auf die Entstehung von thorakalen Aortenaneurysmen im Mausmodell (2021)

Art

Hochschulschrift

Autor

Meier, Lena (WE 12)

Quelle

Berlin, 2021 — X, 101, XVI Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/30815

Kontakt

Institut für Tierpathologie

Robert-von-Ostertag-Str. 15
14163 Berlin
+49 30 838 62450
pathologie@vetmed.fu-berlin.de

Abstract / Zusammenfassung

Bone morphogenetic proteins (BMPs) zählen zur transforming growth-factor-β (TGF-β)-Superfamilie und sind für die Regulation zahlreicher Signaltransduktionen, auch außerhalb von Knochen- und Knorpelgewebe, beteiligt. So ist bekannt, dass BMPs Einfluss auf die frühe Herzentwicklung nehmen und neben diesen auch die biologische Funktionalität und Homöostase der Blutgefäße beeinflussen. Bislang sind zwei hereditäre vaskuläre Erkrankungen direkt mit dem BMP-Signalweg assoziiert: hierzu zählen die pulmonal arterielle Hypertonie und die hereditäre Teleangiektasie. Die pleioptropen und zelltypspezifischen Effekte der BMPs auf Endothelzellen und vaskuläre glatte Muskelzellen lassen weitere BMP-assoziierte kardiovaskuläre Erkrankungen vermuten. In vitro Vorversuche zeigten, dass BMP4 und der BMP-Modulator BMPER (BMP endothelial cell precursor derived regulator) den kontraktilen Phänotyp von pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen (engl. PASMCs) fördert und ein Fehlen zu einer erhöhten Proliferation und Migration, sowie in Synthese von Matrixmetalloproteinasen (MMPs) resultiert (Baur 2015, Prölß 2018). Dies führte zur Annahme, dass eine Dysregulation von BMP4 und BMPER durch biochemische und mechanische Reize mit strukturellen und funktionellen Veränderungen im Aortengewebe einhergeht und so zur Pathogenese von thorakalen Aortenaneurysmen beitragen kann. Aortenaneurysmen sind eine tödliche Erkrankung, für die es zum jetzigen Zeitpunkt keine medikamentöse Therapie gibt, die die Progression nachweislich reduziert. Umso wichtiger ist die Erforschung der beteiligten Signalwege, die zu einer meist multifaktoriellen Pathogenese führen. Für diese in vivo Studie wurde Mäusen für 28 Tage eine osmotische Minipumpe mit Angiotensin-II (AngII) in den Nacken implantiert und durch die Entstehung von Bluthochdruck zur Induktion von Aortenaneurysmen genutzt. Im ersten Versuchsabschnitt wurde mit der Mauslinie C57/BL6N–Bmper gearbeitet, bei der die Auswirkungen einer globalen heterozygoten Defizienz von Bmper auf die Pathomechanismen in der Gefäßwand und somit der Entstehung von thorakalen Aortenaneurysmen geklärt werden sollten. In der Echokardiografie zeigte sich bei den mit AngII behandelten Mäuse eine Dilatation des Aortenbogens, jedoch keine Veränderung des Durchmessers der Aorta durch die heterozygote Defizienz von Bmper. Histologische und molekularbiologische Daten zeigen einen Verlust von kontraktilen vSMC-Markern, wie beispielsweise α-Sma und Myh11, durch die heterozygote Defizienz von Bmper. Zusätzlich kam es zu einer Destruktion von elastischen Fasern, zu einer erhöhten Steifigkeit durch die Einlagerung von Kollagen in die Gefäßwand und der erhöhten Expression der typischen Marker Mmp2 und 9. Zusammengefasst resultieren diese Veränderungen in einem Verlust der Elastizität und Kontraktilität sowie einer Zunahme der Wandsteifigkeit, die eine Progression von Aortenaneurysmen im thorakalen Abschnitt begünstigen können. In der zweiten hier durchgeführten Studie wurde die induzierte Defizienz von Bmp4 in vSMCs und die daraus resultierenden Veränderungen auf die Integrität und Funktionalität des Aortengewebes untersucht. So konnte in der vorliegenden Arbeit zwar keine deutliche Reduktion der kontraktilen Marker auf mRNA- und Proteinebene gezeigt werden, jedoch lassen immunhistologische Färbungen aus einer früheren Arbeit und eine erhöhte Apoptoserate auf die Veränderung in der vSMCs Popolation schließen (Prölß 2018). Im Aortengewebe der vSMCΔBMP4 Mauslinie konnte zudem eine erhöhte Expression von Mmp2 und Mmp9 gezeigt werden, welches mit den Daten aus den histologischen Untersuchen auf den Wechsel vom kontraktilen vSMC-Typ in einen synthetisierenden Phänotyp schließen lässt. Anhand dieser und der zuvor erhobenen Daten (Prölß 2018) in diesem Projekt lässt sich ein protektiver Effekt von Bmp4 auf den Phänotyp der glatten Muskelzellen zeigen und ein protektiver Effekt für die Genese von thorakalen Aortenaneurysmen vermuten. Somit bildet diese Arbeit eine wichtige Grundlage für das Verständnis des BMP-Signalwegs in Bezug auf die Entstehung von thorakalen Aortenaneurysmen und der zugrundeliegenden Veränderungen der vaskulären glatten Muskelzellen. Auch für andere vaskuläre Erkrankungen, in denen die Veränderungen von vSMCs maßgeblich zur Genese der Pathologien beitragen, können diese Ergebnisse von hohem Interesse sein.