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Einfluss des A1-Adenosin-Rezeptorantagonisten SLV329 auf die Nierenfunktion im Modell der Thioacetamid-induzierten Leberzirrhose der Ratte (2010)

Art

Hochschulschrift

Autor

Heiden, Susi (WE 2)

Quelle

Berlin, 2010 — IV, 112 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/13273

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Institut für Veterinär-Physiologie

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Abstract / Zusammenfassung

Hintergrund - Das hepatorenale Syndrom (HRS) ist primär eine funktionelle Niereninsuffizienz bei einer fortgeschrittenen Lebererkrankung. Die jährliche Inzidenz des HRS beträgt bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose 8%. Häufig kommt es bei Zirrhotikern aufgrund der Aszitestherapie mit Diuretika zur Verschlechterung der Nierenfunktion und zur Entstehung von HRS. Adenosin-A1-Rezeptoren (A1R) sind an der Pathogenese des HRS über mehrere Mechanismen beteiligt. Die A1R-Aktivierung ist essenziell für die Auslösung des Adenosinakkumulation-bedingten hepatorenalen Reflexes, wirkt stark vasokonstriktiv an den kortikalen Nierengefäßen und steigert die Natrium- und Wasserresorption in der Niere. Die Hemmung der A1R führt zu einem Anstieg der Diurese ohne Minderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Bei Herzinsuffizienz-Patienten wurde durch die kombinierte Therapie mit Furosemid und einen A1R-Antagonisten eine Steigerung der Harnausscheidung ohne Verminderung der GFR erreicht. Im Rahmen der vorgelegten Arbeit wurden die Auswirkungen des A1R-Antagonisten SLV329 auf die Nierenfunktion und auf die Diurese in der experimentell erzeugten Leberzirrhose der Ratte untersucht. Methoden – Für die Untersuchungen wurde das Modell der Thioacetamid- induzierten (TAA) Leberzirrhose der Ratte gewählt. Ähnlich wie beim Menschen, kommt es in diesem Modell durch Entwicklung einer portalen Hypertonie und einer systemischen Hypotonie zur Verschlechterung der Nierenfunktion. Männlichen Wistar-Ratten (N=53) wurde über achtzehn Wochen TAA verabreicht. Ab der achten Woche wurden die Tiere mit Furosemid, SLV329 oder mit beiden Substanzen behandelt. Eine Gruppe wurde nicht behandelt, um den Verlauf der unbehandelten Leberzirrhose zu beobachten. Als Kontrolle dienten Gruppen mit gesunden Ratten und entsprechender Behandlung (N=32). Ergebnisse – Die TAA- Behandlung führte zu einer hohen Mortalität (36%), welche durch die Furosemidbehandlung gesteigert (53%) und durch die SLV329-Behandlung vermindert (16%, p = 0,046 vs. Furosemid-behandelte TAA-Ratten) wurde. TAA führte zur Entwicklung einer ausgeprägten Leberzirrhose mit signifikanter Minderung der Diurese und Verschlechterung der Nierenfunktion (GFR). Sowohl die Furosemidbehandlung als auch die SLV-Behandlung führte bei den TAA- behandelten Tieren zur Erhöhung der Diurese, jedoch bewirkte die Furosemidbehandlung zugleich eine tendenzielle Verminderung der GFR. Dagegen zeigten die SLV329-behandelten Tiere eine starke Tendenz zur Verbesserung der Nierenleistung. Die kombinierte Therapie mit Furosemid und SLV329 führte zu einem stärkeren diuretischen Effekt als die Monotherapien, war aber, ähnlich wie die Furosemidbehandlung, nachteilig für die GFR. Die unterschiedlichen Behandlungen hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß der Leberzirrhose. In keiner der Gruppen konnten histologisch sichtbare Veränderungen in den Nieren festgestellt werden. Schlussfolgerung – Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass die Behandlung mit dem A1R-Antagonisten SLV329 bei der Leberzirrhose der Ratte zu einer Steigerung der Diurese mit einer tendenziellen Verbesserung der Nierenfunktion führt. Die kombinierte Behandlung mit Furosemid und SLV329 hatte eine noch stärkere diuretische Wirkung, allerdings mit einer gleichzeitigen Verschlechterung der Nierenleistung. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die SLV329-Monotherapie eine neue Vorgehensweise für die Aszitesbehandlung von Zirrhosepatienten bieten könnte und auch für Prophylaxe und Therapie des HRS eingesetzt werden könnte.