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Malignitätsassoziierte Proteinexpressionsprofile von Derlin-1, TGF-β, LTBP-4, p27 und RAD51 in metastasierenden Mammatumoren des Hundes (2011)

Art

Hochschulschrift

Autor

Schütze, Mareice (WE 12)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2011 — II, 111 Seiten

ISBN: 978-3-86664-873-9

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1097

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Abstract / Zusammenfassung

Tumore der Gesäugeleiste gehören zu den am häufigsten diagnostizierten Neoplasien beim Hund. Trotz der hohen Inzidenz ist die Ursache der Entwicklung und Progression bis heute nicht eindeutig geklärt. Aufbauend auf Untersuchungen zur mRNA-Expression von Derlin-1, TGF-β, LTBP-4, p27 und RAD51 in laser-mikro-dissezierten Mammatumoren sollte die vorliegende Arbeit Aufschluss über die Proteinexpressionsprofile dieser Gene geben, um ihre Rolle bei der Entstehung und Progression caniner Mammatumore näher zu untersuchen. Dazu wurde der Proteingehalt von Derlin-1, TGF-β, LTBP-4, p27 und RAD51 mittels immunhistochemischer Verfahren in neoplastisch unverändertem Mammagewebe, benignen und malignen Mammatumoren sowie ihren Lymphknotenmetastasen ermittelt. Die Auswertung der Derlin-1-Proteinexpression in der vorliegenden Arbeit erfolgte semiquantitativ und ergab eine verminderte Derlin-1-Expression in Adenomen während Adenokarzinome und ihre Lymphknotenmetastasen sowie insbesondere intravasale Tumorzellemboli eine signifikant erhöhte Derlin-1-Expression zeigten. Die ermittelten Proteinexpressionen decken sich mit den vorhandenen mRNA-Daten aus früheren Untersuchungen, bei denen eine signifikant höhere Expression in Lymphknotenmetastasen im Vergleich zum Primärtumor festgestellt werden konnte. Die Proteinexpression von Derlin-1 in malignen Mammatumoren weist auf eine verstärkte Stresssituation insbesondere von intravasalen Tumorzellemboli hin, die sekundär zu einem Anstieg der Derlin-1- Proteinexpression geführt hat. Andererseits könnte der Anstieg der Derlin-1-Expression auch eine primäre Voraussetzung für die erfolgreiche Metastasierung von Tumorzellen sein. Bisherige Untersuchungen von TGF-β, LTBP-4 und p27 in caninen Mammatumoren auf transkriptioneller Ebene zeigten eine verminderte Expression im neoplastischen Gewebe im Vergleich zum Normalgewebe auf. Dies konnte durch die vorliegende Arbeit auf Proteinebene bestätigt werden. Dabei zeigten sowohl benigne als auch maligne Mammatumore ein signifikant vermindertes TGF-β-, LTBP-4- und p27-Proteinexpressionsniveau im Vergleich zum Normalgewebe. Beim Vergleich der Tumorgruppen Adenom, Adenokarzinom und Lymphknotenmetastase konnten für TGF-β und p27 keine deutlichen Unterschiede der Immunreaktivität beobachtet werden. Im Gegensatz dazu war für LTBP-4 eine stärkere Proteinexpression in der Gruppe der Adenome erkennbar, die signifikante Unterschiede zum malignen Gewebe erkennen lies. Es kann somit angenommen werden, dass der Expressionsverlust der drei Proteine direkt mit der Karzinogenese caniner Mammatumore in Verbindung steht, wobei der Verlust von TGF-β und p27 als ein früher Schritt in der Entstehung caniner Milchdrüsentumore angesehen werden kann. Das RAD51 -mRNA-Expressionsniveau in caninen Mammatumoren zeigte in früheren Arbeiten einen Malignitäts-assoziierten Expressionsanstieg auf mit einem Maximum in der Gruppe der Lymphknotenmetastasen. Diese Feststellung konnte in den vorliegenden Untersuchungen auf Proteinebene nur teilweise bestätigt werden. Die Proteinexpression von RAD51 zeigte eine signifikante Überexpression neoplastischer Gewebe im Vergleich zum Normalgewebe auf. Darüber hinaus war das RAD51-Proteinexpressionslevel in Adenokarzinomen höher als in den Adenomen. Diskrepanzen ergaben sich hingegen bei der Analyse des Proteinexpressionsprofils von RAD51 in Lymphknotenmetastasen, die eine deutlich verminderte Expression im Vergleich zur Gruppe der Adenokarzinome aufwiesen. Anhand der ermittelten Proteindaten kann angenommen werden, dass die verstärkte Expression von RAD51 in neoplastischen Geweben als ein Indikator für genomische Instabilität angesehen werden kann und eine Beteiligung an der Karzinogenese caniner Mammatumore wahrscheinlich ist. Dabei könnte die Reduktion der Expression in Lymphknotenmetastasen mit einem Selektionsprozess von Tumorzellen mit verminderter RAD51-Expression während der metastatischen Progression im Zusammenhang stehen. Weiterhin konnte in den verschiedenen Geweben eine signifikante positive Korrelation zwischen der TGF-β- und p27- bzw. eine negative Korrelation der TGF-β- und RAD51- Proteinexpression festgestellt werden. Aufgrund der mitunter fehlenden signifikanten Unterschiede der Proteinexpressionen zwischen Adenomen und Adenokarzinomen und der teilweise aufwendigen Quantifizierung erscheint die Eignung von Derlin-1, TGF-β, LTBP-4, p27 und RAD51 als Tumor- bzw. Malignitätsmarker als fraglich. Insgesamt zeigte sich, dass maligne Tumore durch eine verminderte Proteinexpression von TGF-β, LTBP-4 sowie p27 und eine erhöhte Derlin-1- und RAD51-Expression gekennzeichnet sind. Alle fünf Proteine scheinen somit potenziell einen direkten oder indirekten Einfluss auf die Progression caniner Mammatumore haben zu können.