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Die Bedeutung der IGF-1 Signaltransduktion für die Funktion und Struktur des adulten Mäuseherzens (2011)

Art

Hochschulschrift

Autor

Kessels, Claudia (WE 2)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2011 — 91 Seiten

ISBN: 978-3-86664-897-5

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/8510

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Institut für Veterinär-Physiologie

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Abstract / Zusammenfassung

Eine Vielzahl experimenteller und klinischer Untersuchungen lassen darauf schließen, dass IGF1 im Herzen eine wesentliche Rolle bei der Regulation von Wachstumsprozessen, der Kontraktionskraft und des Metabolismus spielt. Darüber hinaus scheint IGF1 alterungsabhängige Funktionseinschränkungen des Herzens zu modulieren. Um die Bedeutung der IGF1-Signaltransduktion im adulten Herzen zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit erstmalig eine transgene Maus etabliert und verwendet, die eine zeitlich regulierbare und zelltypspezifische Deletion des IGF1-Rezeptors (iCMIGF1RKO) in Kardiomyozyten ermöglicht. Die Erfassung kardialer Funktionsparameter an Kontroll- und IGF1RKO Tieren mit Hilfe der Echokardiographie und der Konduktanzmanometrie zeigten, dass in jungen adulten Mäusen (3 Monaten) die induzierte IGF1 Rezeptordeletion zu keiner Veränderung der linksventrikulären Funktion führte. Dies konnte zum einen durch unveränderte Druckentwicklungen dP/dtmax und dP/dtmin, zum anderen durch systolische und diastolische linksventrikuläre Volumina, die sich von denen der Kontrollen nicht unterschieden, dargestellt werden. Darüber hinaus lieferten auch histologische und immunhistochemische Untersuchungen keine Unterschiede hinsichtlich der Geometrie von Ventrikeln und Kardiomyozyten im Sinne einer Atrophie oder Hypertrophie, das Myokard wies keine Zunahme an interstitiellen Bindegewebes auf und es konnte auch kein Hinweis auf eine gesteigerte Apoptose gefunden werden. Dies legt den Schluss nahe, dass die IGFRezeptorinaktivierung in Kardiomyozyten junger adulter Tiere im Untersuchungszeitraum von ca. 10 Wochen keine Auswirkungen auf das Herz hat. Aufgrund der bereits beschriebenen altersabhängigen Effekte von IGF1 wurde in einer weiteren experimentellen Serie untersucht, inwieweit nach Induktion einer IGF1R Deletion in Herzen gealterter Tiere (10 Monate) Struktur- und Funktionsveränderungen nachweisbar waren. Die erhobenen Druckparameter mittels intrakardialer Kathetermessung zeigten in der iCMIGF1RKO Gruppe eine signifikant verminderte endsystolische Druckentwicklung Pes sowie eine Verlangsamung der frühen diastolischen Entspannung, erkennbar an einer gegenüber den Kontrolltieren um ca. 24% erniedrigten Druckabfallgeschwindigkeit dP/dtmin. Im Gegensatz zu den jungen Tieren zeigte sich also, dass es in einem Untersuchungszeitraum von ca. 8,5 Wochen bereits zu einer Verschlechterung der Herzfunktion bei IGF1-Rezeptorinaktivierung in den gealterten Tieren gekommen ist. Detaillierte histologische und immunhistochemische Untersuchungen zeigten jedoch, dass die beobachtete Funktionseinschränkung nicht mit strukturellen Veränderungen einherging. Sowohl der Kardiomyozytendurchmesser als auch der Herzgewichtsindex gaben keinen Hinweis auf eine Atrophie der Kardiomyozyten. Auch ließ sich kein gesteigerter Zelluntergang nachweisen, da sowohl Färbungen mittels Antikörpern gegen aktivierte Caspase3 bzw. Detektion von DNA-Strangbrüchen mittels TUNEL – Analyse keine Unterschiede zwischen Kontrollen und iCMIGF1RKO ergaben. Das Ausmaß interstitieller Fibrose war ebenfalls unverändert. Im Gegensatz zu den jungen Tieren scheint demnach eine IGF1R-Deletion die Entwicklung einer diastolischen Dysfunktion zu begünstigen, jedoch ohne Anzeichen begleitender struktureller und morphologischer Veränderungen des Herzens. Des Weiteren stellte sich die Frage, inwieweit IGF1 abhängige Prozesse die Entwicklung einer pathologischen Hypertrophie modulieren und ob es bei verminderter IGF1 abhängiger Signaltransduktion zu einer Begünstigung der pathologischen Hypertrophie kommt! Um diesen Fragen nachzugehen, wurde mittels chronischer Infusion über implantierte osmotische Minipumpen eine pathologische Hypertrophie in Kontrollen und in iCMIGF1RKO Mäusen ausgelöst. Die Analyse der Herzfunktion mittels hochauflösendem Magnetic Resonance Imaging (MRI) ergab, dass sowohl in den Kontrollen, als auch in den iCMIGF1RKO Mäusen eine ausgeprägte kardiale Hypertrophie zwei Wochen nach Isoproterenolstimulation zu beobachten war. Die Vermessung linksventrikulärer systolischer und diastolischer Volumina zeigte, dass neben der Hypertrophie als Zeichen der Progression zur Herzinsuffizienz auch eine linksventrikuläre Dilatation eingetreten war. Allerdings ergaben sich für Kontrollen und iCMIGF1RKO Mäuse gleiche Werte, so dass auch die Ejektionsfraktion in gleichem Maße eingeschränkt war. Die Deletion des IGF1R-Gens scheint demnach keinen Einfluss auf die Ausprägung des kardialen Phänotyps im Isoproterenol- Stressmodell zu haben. Damit lässt sich die Vermutung aufstellen, dass die IGF1Rabhängige Signaltransduktion in Kardiomyozyten mit der über diesen Weg normalerweise ausgelösten physiologischen Hypertrophie die Entwicklung einer pathologischen Hypertrophie im Sinne einer Kompensation nicht modulieren kann. Zusammenfassend lässt sich sowohl aus den funktionellen Analysen, als auch aus den morphologisch und strukturellen Ergebnissen der untersuchten Tiere dieser Arbeit festhalten, dass das in dieser Arbeit etablierte Tiermodell zur selektiven Inaktivierung des IGF1 Rezeptors in Kardiomyozyten des adulten Herzens bereits wichtige Einblicke in die Funktion des IGF1R in Kardiomyozyten gegeben hat. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass am jungen adulten Herzen die Funktion des IGF1 Rezeptors entbehrlich zu sein scheint, während am alternden Herzen eine IGF1R Defizienz die Entwicklung einer diastolischen Dysfunktion begünstigt. Außerdem wurde deutlich, dass die IGF1 Signaltransduktion in einem Modell der pathologischen Hypertrophie keine Kompensation der maladaptiven Hypertrophie und ventrikulären Dilatation ermöglicht. Damit legt diese Arbeit wesentliche Grundsteine für eine weiterführende Analyse der IGF1 Signaltransduktion.