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Pulmonale Immunstimulation mit Lipopeptid MALP-2 (2010)

Art

Hochschulschrift

Autor

Reppe, Katrin (WE 2)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2010 — 115 Seiten

ISBN: 978-3-86664-823-4

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11270

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Institut für Veterinär-Physiologie

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Abstract / Zusammenfassung

Die ambulant erworbene Pneumonie ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Infektionserkrankungen der heutigen Industrieländer und geht mit hoher Morbidität und Mortalität einher. S. pneumoniae ist der häufigste Erreger der AEP. Eine inadäquate Immunantwort, hervorgerufen durch akute oder chronische Primärerkrankungen, Langzeitbeatmung oder Sepsis-assoziierte Immunparalyse, erhöht das Risiko, an einer Pneumokokkenpneumonie zu erkranken. Spezifische Strategien zur Verbesserung der angeborenen Immunabwehr der Lunge fehlen jedoch weitgehend. In vivo Studien zeigten, dass die lokale Immunstimulation mit bakteriellen Bestandteilen oder spezifischen synthetischen TLR-Agonisten die pulmonale Immunabwehr verbessern und protektiv bei verschiedenen nachfolgenden Lungeninfektionen wirkt. Die pulmonale Immunstimulation vor einer Infektion stellt somit möglicherweise eine vielversprechende alternative Therapiestrategie dar. Der toll-like Rezeptor 2 (TLR-2) erkennt neben Lipoteichonsäure und Peptidoglykanen auch Lipoproteine und Lipopeptide und ist bei der Pneumokokkenpneumonie an der Induktion einer frühen Immunantwort beteiligt. Eine spezifische Stimulation des TLR-2 mit dem synthetischen MALP-2 bewirkte darüber hinaus die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen in vitro und die lokale Rekrutierung von Entzündungszellen in vivo. Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit war es, den Einfluss einer TLR-2-spezifischen lokalen Immunstimulation mit dem synthetischen Lipopeptid MALP-2 auf die pulmonale Immunantwort, die Erregerelimination und den klinischen Verlauf bei der Pneumokokkenpneumonie im etablierten Mausmodell zu untersuchen. Dabei wurde zunächst die Auswirkung von MALP-2 auf das angeborene Immunsystem der Lunge analysiert. Dazu erfolgte in vivo die intratracheale Applikation von MALP-2 und nachfolgend die Untersuchung der lokalen Zytokinfreisetzung und der Rekrutierung von Entzündungszellen in den bronchoalveolären Raum. Zusätzlich wurde die Rolle des TLR-2 anhand von Wildtyp- und TLR-2-defizienten Mäusen in vivo sowie in Zellkultur in vitro eruiert. In weiteren experimentellen Untersuchungen wurden Tiere 24 h nach intratrachealer Applikation von MALP-2 mit S. pneumoniae infiziert. Anschließend erfolgte die Analyse der lokalen Entzündungsreaktion sowie des klinischen Verlaufes bei der murinen Pneumokokkenpneumonie. Beachtung fanden hierbei insbesondere die pulmonale Zytokinproduktion und Leukozytenrekrutierung in den Atemwegen sowie die Erregerelimination und die Überlebensraten im Verlauf der Pneumokokkenpneumonie. Die lokale Applikation von MALP-2 in die Lunge bewirkte in Abhängigkeit von TLR-2 die lokale Freisetzung von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen sowie die Rekrutierung von Leukozyten in den bronchoalveolären Raum. MALP-2 erhöhte darüber hinaus die Genexpression des TLR-2 in der Lunge in vivo und in humanen Alveolarepithelzellen in vitro sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene. Die lokale Applikation von MALP-2 24 h vor der intranasalen Infektion mit S. pneumoniae verursachte eine erhöhte Freisetzung von CCL5 (RANTES) in Verbindung mit einer gesteigerten Rekrutierung von Leukozyten und einer verminderten Produktion des anti- inflammatorischen IL-10 in den bronchoalveolären Raum. Die Gesamtleukozytenzahl und das Differentialzellbild im Blut blieben jedoch unverändert. Klinisch zeigten MALP-2-vorbehandelte Tiere im Vergleich zu kontrollbehandelten infizierten Tieren höhere Überlebensraten sowie weniger Gewichtsverlust und Abfall der Körpertemperatur bei der Pneumokokkenpneumonie. MALP-2 bewirkte ferner eine Reduktion der Bakteriämie und verbesserte die Elimination von S. pneumoniae im Lungenparenchym. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die pulmonale Immunstimulation mit MALP-2 vor der Infektion mit S. pneumoniae die lokale Immunabwehr verbessert und die Überlebensrate der murinen Pneumokokkenpneumonie erhöht. Die präventive lokale Immunstimulation könnte somit für Patienten mit einem erhöhten Risiko, an einer Pneumokokkenpneumonie zu erkranken, eine vielversprechende pharmakologische Interventionsstrategie darstellen.