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Der Einfluss der intraperitonealen und intravenösen Applikation von Emodin und BTB14431 in der konventionellen Chirurgie auf das intra- und extraperitoneale Tumorwachstum bei Ratten (2011)

Art

Hochschulschrift

Autor

Pohlenz, Jana (WE 14)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2011 — IV, 70 Seiten

ISBN: 978-3-86664-925-5

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11057

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie

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Abstract / Zusammenfassung

Mit dem Ziel, die deregulierte Wachstumskontrolle und die Überlebensstrategien malignerTumoren zu beeinflussen, stellt die Entwicklung effektiver und nebenwirkungsarmer antineoplastischer Substanzen zur Therapie maligner Tumoren einen bedeutenden Bestandteil der Forschung dar. Eine Verstärkung des tumorinhibierenden Effektes sowie die Reduktion unerwünschter Wirkungen bieten neue Perspektiven in der lokalen und systemischen Chemotherapie maligner abdominaler Tumoren. Zahlreiche in vitro Studien konnten nachweisen, dass Emodin, der Inhaltsstoff einiger traditioneller chinesischer Heilpflanzen, eine wichtige Rolle bei der Inhibition von Tumorprogression, -invasion und -metastasierung spielt. In vivo Untersuchungen belegten, dass nach oraler oder intraperitonealer Therapie mit Emodin Tumorwachstum reduziert werden konnte. Zahlreiche experimentelle Studien konnten nachweisen, dass Emodin durch Apoptose und andere intrazelluläre Wirkmechanismen Tumorwachstum signifikant reduzieren kann. Als Grundlage für das hier vorgestellte Tierexperiment diente ein Projekt, bei dem anhand der Leitstruktur Emodin ein in silico Screening durchgeführt wurde, um strukturähnliche und analoge Substanzen zu finden. Dabei wurde die Substanz BTB14431 als ein weiterer möglicher Inhibitor der an das COP9-Signalosom (CSN-) assoziierten Kinasen CK2 und PKD identifiziert. Die Zugabe dieser beiden Substanzen zu den rekombinanten Kinasen oder dem aufgereinigten CSN führte zu einer Hemmung der Kinaseaktivität von PKD, CK2 und des aufgereinigten CSN-Komplexes. Nach der Zugabe von Emodin und BTB14431 zu Tumorzellen (humane Zervixkarzinomzellen-HeLa, B8 Mausfibroblasten) konnte ein vermindertes Tumorwachstum durch eine Stabilisierung des Tumorsuppressors p53 und eine Destabilisierung von c-Jun gegenüber einer Ubiquitin- und Proteasom-abgängigen Proteolyse beobachtet werden. In dieser Arbeit wurde vor dem Hintergrund einer besseren Therapiemöglichkeit des humanen kolorektalen Karzinoms mit einem standardisierten tierexperimentellen (WAG/Rij– Ratten) Tumormodell (CC531-Zellen) im Langzeitversuch die tumorsupprimierende Wirkung von Emodin und BTB14431 unter besonderer Berücksichtigung von unerwünschten Wirkungen in Abhängigkeit von Applikationsweise und Dosierung untersucht. Die Tiere wurden in sechs intravenös und sechs intraperitoneal behandelte Therapiegruppen randomisiert. 20 Minuten nach medianer Laparotomie erfolgten eine intraperitoneale Applikation von Kolonadenokarzinomzellen (Suspension) auf das Coecum und danach ein zweischichtiger Wundverschluss. Anschließend erfolgte eine subkutane Injektion der Tumorzellsuspension im Nackenbereich der Tiere, welche eine Fernmetastasierung darstellte. Unmittelbar anschließend wurde entsprechend der Randomisierung mit der intravenösen bzw. der intraperitonealen Therapie begonnen, die sieben Tage lang alle 12 Stunden verabreicht wurde. Bei den intravenös zu behandelnden Tieren wurde die Therapielösung über ein Portsystem während einer kurzen Inhalationsnarkose appliziert. Unmittelbar präoperativ und am Tag nach der letzten Therapiegabe wurden peripher venöse Blutentnahmen durchgeführt. Drei Wochen nach Beendigung der Therapie wurden die Tiere euthanasiert und das Tumorwachstum beurteilt. Emodin und BTB14431 hatten in diesem Experiment keinen Einfluss auf das Wachstum von CC531-induzierten Tumoren. Das Operationstrauma ist der größte Einflussfaktor auf den Leukozytenverlauf. Dosisabhängig führen intravenöse Emodin-Applikationen bis zu einer vollständigen Mortalität unter WAG/Rij–Ratten. Unerwünschte Wirkungen wie Wundheilungsstörungen, gestörtes Allgemeinbefinden, vermindertes Wachstum der Tiere oder gar andauernder Gewichtsverlust oder Veränderungen des peripheren Blutbildes im Sinne einer eingeschränkten Knochenmarksfunktion wurden bei höheren Dosierungen nicht beobachtet. Im Gegensatz zu anderen Studien wurden in diesem Experiment keine signifikanten tumorsupprimierenden Effekte nach intraperitonealer Therapie von Emodin beobachtet. Emodin und BTB14431 bleiben jedoch interessante, neuartige Substanzen, die Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein werden.