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Kardioprotektive Rolle von Melusin im Myokardialen Infarkt (2010)

Art

Hochschulschrift

Autor

Korn, Maika (WE 12)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2010 — 105 Seiten

ISBN: 978-3-86664-806-7

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9347

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Abstract / Zusammenfassung

Die Hypertrophie des Herzens bezeichnet ein durch eine physiologische oder pathologische Mehrbeanspruchung des Myokards bedingte Vergrößerung des Organs. Pathologische Ursachen beinhalten chronische Volumen- oder Druckbelastungen nach einem Myokardinfarkt und werden durch adaptive Prozesse des Myokards in Form von Hypertrophie und Umbauvorgänge der extrazellulären Matrix kompensiert. Wenn die kompensatorischen Fähigkeiten des Herzens überschritten werden, kommt es zur maladaptiven, exzentrischen Hypertrophie, die von einer Fibrose des Herzmuskels begleitet wird. Insgesamt werden diese kardialen Umbauprozesse als „Remodeling“ bezeichnet. Ein grundlegendes Verständnis von den Genen, welche das kardiale Remodeling bei einer pathologischen Hypertrophie steuern, hat daher zentrale klinische Bedeutung. Hierbei gelang es Brancaccio et al. in früheren Studien, Melusin als vielversprechendes Kandidatengen des kardialen Remodeling zu identifizieren und eine zentrale Bedeutung von Melusin bei hypertrophem Wachstum nachzuweisen. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von Melusin auf das kardiale Remodeling nach Induktion eines Myokardinfarktes zu untersuchen. Grundlage dieser Arbeit bildete dabei ein Mausmodell, in dem durch die Ligatur einer Koronararterie ein Myokardinfarkt (MI) induziert wurde. Die daraus folgende maladaptive kardiale Antwort wurde erstens sowohl durch morphologische als auch funktionelle Messungen charakterisiert. Zweitens wurde das kardiale Remodeling in Melusin-überexprimierenden Mäusen (Mel-TG) im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen (WT) durch biochemische und molekularbiologische Techniken sowie durch den Einsatz von histologischen Verfahren charakterisiert. Drittens, da die Entwicklung und der Verlauf von Hypertrophien sich zwischen weiblichen und männlichen Mäusen in dem Umbau der extrazellulären Matrix unterscheiden, wurde das kardiale Remodeling geschlechts-spezifisch untersucht. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass 14 Tage nach MI Mel-TG Mäuse generell eine höhere Überlebensrate aufwiesen als deren WT-Geschwister. Phänotypische Untersuchungen des Herzens zeigten weiterhin, dass nach MI Mel-TG Mäuse tendenziell ein geringeres Herzgewicht und ein geringeres linksventrikuläres hypertrophes Wachstum aufwiesen. Die Charakterisierung der Genexpression ergab, dass wesentliche nach MI deregulierte Gene in ihrer Expression von Melusin beeinflusst wurden. Unterschiede zwischen WT Mäusen und Mel-TG Tieren zeigte sich insbesondere für die Genexpression von Stressfaktoren wie NPPA, als auch für Regulatoren der extrazellulären Matrix wie MMP2, TIMP-2 und TIMP-3. Zudem konnte eine signifikante Korrelation zwischen phänotypischen Parametern, also dem Funktionsverlust des Herzens und der Genexpression bestimmter Gene (z.B. NPPA als prognostischer Kardiomyopathiemarker) gezeigt werden. Histologisch konnte letztlich bewiesen werden, dass die Fibrose nach MI in den WT-Tieren wesentlich stärker ausgeprägt war als in den Mel-TG Tieren, was auf eine kardioprotektive Wirkung von Melusin schließen lässt. Die geschlechtsspezifische Untersuchung ergab, dass die Mortalitätsrate der Männchen nach MI generell höher war als bei den Weibchen. Weiterhin zeigten einige phänotypische Herzparameter (z.B. Fractional shortening) einen Einfluss des Geschlechts. Jedoch wurden keine Geschlechterunterschiede bei der Gen- und Proteinexpression sowie bei Fibrose beobachtet.