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Die Rolle des Notch-Signalweges für die Modulation inflammatorischer T-Zell- Reaktionen (2010)

Art

Hochschulschrift

Autor

Matzmohr, Nadine (WE 6)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2010 — 142 Seiten

ISBN: 978-3-86664-804-3

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3417

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Abstract / Zusammenfassung

TH1-Zellen können neben dem pro-inflammatorischen Zytokin IFN-auch das immunsuppressive Zytokin IL-10 exprimieren. Die auf diese Weise erzielte Selbstlimitierung von TH1-Immunantworten ist für den Organismus, wie bereits in Krankheitsmodellen wie Leishmaniose oder Toxoplasmose beschrieben, von entscheidender Bedeutung. Dennoch ist die Regulation dieser IL-10 Produktion in TH1-Zellen bisher nur unzureichend verstanden. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass der Notch-Signalweg eine grundlegende Rolle in der Regulation der IL-10 Produktion von TH1-Zellen spielt. In der vorliegenden Arbeit wurde dieser in vitro beschriebene Mechanismus der Notch-vermittelten IL-10 Induktion nun in vivo näher untersucht. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass der Notch-Signalweg auch in vivo eine entscheidende Rolle in der Regulation der Selbstlimitierung pro- inflammatorischer T-Zell-Antworten durch die Induktion von IL-10 in TH1-Zellen darstellt. Eine Immunisierung mit Ovalbumin und dem TLR-Liganden CpG führte zu einer starken IL-10 Induktion in TH1-Zellen, die durch eine pharmakologische Blockade des Notch-Signalweges in vivo nahezu vollständig aufzuheben ist. Bei der Untersuchung der an der IL-10 Induktion beteiligten Notch-Liganden stellte sich heraus, dass insbesondere die Aktivierung von Notch durch den Liganden Delta-like 4 zur Expression des immunsuppressiven Zytokins IL-10 in TH1-Zellen führt. Daher wurde im Folgenden untersucht, welche APZ den Liganden Delta-like 4 exprimieren und so maßgeblich an der IL-10 Induktion in vivo beteiligt sein könnten. Hierbei zeigte sich, dass exklusiv die plasmazytoiden dendritischen Zellen den Liganden Delta-like 4 ex vivo in großen Mengen exprimieren und die Expression des IL-10 induzierenden Notch-Liganden Dll-4 auf pDZ durch die Stimulation mit dem TLR-Liganden CpG noch verstärkt wird. Interessanterweise zeigten weitergehende Untersuchungen, dass insbesondere pDZ im Vergleich zu anderen APZ Populationen sehr effiziente Induktoren von IL-10 in TH1-Zellen sind und diese IL-10 Induktion sowohl in vitro als auch in vitro abhängig von einer Aktivierung des Notch-Signalweges ist. Die vorliegende Arbeit beschreibt daher einen Mechanismus, mithilfe dessen pDZ über die Delta-like 4 vermittelte Aktivierung des Notch-Signalweges TH1-Immunantworten regulieren können, in dem sie zusätzlich zur Expression des pro-inflammatorischen Zytokins IFN-eine Expression des suppressiven Zytokins IL-10 TH1-Zellen induzieren. Der hier beschriebene Mechanismus ist auch therapeutisch durchaus interessant, bietet er doch die Möglichkeit in Autoimmunerkrankungen, die durch pro- inflammatorische TH1-Zellen vermittelt werden, durch eine gezielte Aktivierung von Notch, die IL-10 Produktion pathogener autoreaktiver TH1-Zellen zu stärken und damit ihr pro-inflammatorisches Potential zu vermindern. Dies könnte zum einen durch eine Stimulation von Notch mit Antikörpern oder einem rekombinant hergestellten Notch-Liganden Dll-4 geschehen, oder aber auch über eine Stimulation mit Dll-4 exprimierenden pDZ. In anderen Fällen könnte in chronischen Infektionen oder auch in der Tumorbekämpfung, in der eine Expression des Zytokins IL-10 unerwünscht ist, da es die Immunreaktion supprimiert, durch eine gezielte Blockade der Notch/Dll-4 Interaktion die IL-10 Produktion begrenzt werden und so eine wirksame Immunreaktion ermöglicht werden