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Interventions- und Präventionsstudien mit kombinierten ECE/NEP-Hemmern an Schlaganfallmodellen in Ratten (2010)

Art

Hochschulschrift

Autor

Wengenmayer, Christina (WE 14)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2010 — V, 121 Seiten

ISBN: 978-3-86664-835-7

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3694

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Institut für Pharmakologie und Toxikologie

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Abstract / Zusammenfassung

Verschiedene Abläufe spielen sich nach einem Schlaganfall gleichzeitig in dem betroffenen Gebiet ab. Es kommt zu einem Abfall des zerebralen Blutflusses, einer Entzündungsreaktion, die Permeabilität der Blut-Hirn Schranke wird verändert und eine Apoptose und Nekrose der Gehirnzellen findet statt. In den ischämischen Gehirngebieten kommt es zu einer deutlich erhöhten Endothelin-1 Konzentration, einer der potentesten Vasokonstriktoren, und einer vermehrten Expression entsprechender Rezeptoren. Eine anti-inflammatorische und neuroprotektive Wirkung von Endothelin- Antagonisten wurde bereits in der Literatur beschrieben. Vasodilatative und anti-inflammatorische Eigenschaften werden auch den natriuretischen Peptiden zugeschrieben. Um deren positive Eigenschaften nach einem Schlaganfall zu nutzen und auf Grund der oben erwähnten Ergebnisse, wurde in dieser Arbeit der protektive Effekt eines Endothelin-converting-enzym-/ Neutrale Endopeptidase- Antagonisten (ECE/NEP Blocker), SLV 338, in verschiedenen Schlaganfallmodellen in der Ratte getestet. In Studie A wurden die Ratten 5 Tage vor einer Schlaganfalloperation (middle cerebral artery occlussion (MCAO)) über eine subkutane Minipumpe mit SLV338 oder Lösungsmittel (PBS) behandelt, in Studie B wurden die Ratten im Anschluss an die MCAO Operation über eine Minipumpe IV mit SLV338, PBS, SLV334 (eine bereits getestete Substanz mit SLV338 ähnlicher, aber weniger potenten Wirkweise) oder Glukoselösung behandelt. Von allen Tieren wurde der Blutdruck, die neurologischen Defizite nach der MCAO Operation und das Infarktvolumen ermittelt. Im dritten Versuch, der Studie C, wurden 8 Wochen alte spontaneously hypertensive rats-stroke-prone (SHR-SP) auf Hochsalzdiät gesetzt; gleichzeitig erhielten 2 der 3 Gruppen über das Futter eine Behandlung mit 30 oder 100 mg/kg SLV338. Die Tiere erlitten auf Grund genetischer Disposition und der Salzdiät spontane Schlaganfälle. Der Blutdruck, die neurologischen Defzite, das Körpergewicht, Trinkwasser- und Futteraufnahme, Urinvolumen, Blutparameter und Urinparameter wurden während der Studie zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt. Zusätzlich wurden die entnommenen Gehirne aller Tiere auf Schlaganfälle hin untersucht und die Mortalität in den unterschiedlichen Gruppen ermittelt. Bei keinem der behandelten Tiere traten Nebenwirkungen durch die Gabe von SLV338 auf. In Studie A und B konnten keine Unterschiede in den erhobenen Parametern zwischen den behandelten Tieren und der Kontrollgruppe festgestellt werden. In Studie C konnte eine deutliche Verzögerung der Albuminurie in den behandelten Gruppen beobachtet werden und eine signifikante, blutdruckunabhängige Verringerung der Schlaganfallinzidenz und damit auch der Mortalität. Besonders deutlich war diese Reduktion in der niedrig dosierten Gruppe, aber auch in der höher dosierten Gruppe konnte dieser Effekt beobachtet werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass Endothelin-1 und die natriuretischen Peptide bei der Entstehung eines Schlaganfalls eine wichtige Rolle spielen, später jedoch, bei den Abläufen, die nach einem Schlaganfall auftreten, keinen Einfluss mehr haben. Die Wirkung von SLV338, eine deutliche Reduktion der Schlaganfallinzidenz, scheint auf einen vasoprotektiven Effekt zurückzuführen zu sein. Die Blockade des ECE und der NEP könnte so einen neuen therapeutischen Ansatz in der primären Schlaganfallprävention und der Verbesserung der Mortalität bieten. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss des Lösungsmittels auf das am häufigsten gebrauchte Tiermodell in der Schlaganfallforschung, der middle cerebral artery occlusion (MCAO), getestet. Bei diesem Modell werden im Anschluß an die operative Schlaganfallinduktion verschiedene Parameter, z.B. das Schlaganfallvolumen, die neurologischen Defizite und das Allgemeinbefinden, einer mit neuer Substanz behandelten Gruppe mit einer nur mit Lösungsmittel behandelten Kontrollgruppe verglichen. Der Einfluss verschiedener Faktoren, wie z.B. Operationstechnik, Anästhesie und Rattenstamm auf diese Parameter ist bekannt und veröffentlicht, der Einfluss des Lösungsmittels selber ist allerdings bisher noch nicht untersucht worden. In dieser Arbeit wurden 3 verschiedene häufig genutzte Lösungsmittel, PBS, 5% Glukoselösung und physiologisches NaCl, miteinander verglichen. Dafür wurden männlichen Wistar-Ratten im Anschluss an die MCAO Operation über 2 Tage IV über eine Minipumpe mit einem der Lösungsmittel behandelt. Die neurologischen Defizite, das Körpergewicht und die Infarktgröße wurden ermittelt. Anschließend wurden die Gehirne von allen Tieren entnommen, im Kryostaten geschnitten, gefärbt und die Neuronen auf der ipsi- und kontralateralen Seite unter dem Fluoreszenzmikroskop gezählt und verglichen. In allen ermittelten Parametern wies die mit PBS behandelte Gruppe, im Vergleich zu den anderen zwei Behandlungsgruppen, bessere Ergebnisse auf. Besonders deutlich konnte dies in der Mortalität beobachtet werden; in der mit PBS behandelten Gruppe lag die Mortalität bei 25%, in der mit Glukose behandelten Gruppe bei 38.5% und in der mit NaCl behandelten Gruppe bei 53%. Diese Ergebnisse zeigen einen wesentlichen Einfluss des Lösungsmittels auf das Auskommen nach einer MCAO Operation und es wird deutlich, wie wichtig es für eine Vergleichbarkeit zwischen den Gruppen ist das gleiche Lösungsmittel zur Lösung der zu testenden Substanz und zur Behandlung der Referenzgruppe einzusetzen.