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Der Einfluss des Proteasominhibitors Bortezomib auf die kardiale Hypertrophie in der Dahl Salz-sensitiven Ratte (2011)

Art

Hochschulschrift

Autor

Fechner, Mandy (WE 11)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2011 — VI, 127 Seiten

ISBN: 978-3-86664-908-8

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/435

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Institut für Tierschutz, Tierverhalten und Versuchstierkunde

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Abstract / Zusammenfassung

Hintergrund: Die kardiale Hypertrophie stellt einen Risikofaktor für diverse kardiovaskuläre Komplikationen, wie z. B. Herzinsuffizienz und Schlaganfall dar. Die derzeitigen therapeutischen Möglichkeiten sind jedoch begrenzt, so dass ein großer Handlungsbedarf für die Entwicklung neuer Therapieverfahren besteht. Das Ubiquitin- Proteasom-System (UPS) stellt den wichtigsten nicht- lysosomalen Abbauweg intrazellulärer Proteine in eukaryotischen Zellen dar und spielt bei der Kontrolle von zahlreichen zellulären Prozessen eine wichtige Rolle. Eine Hemmung des Proteasoms supprimierte in vitro die Hypertrophie von neonatalen Rattenkardiomyozyten (nRC). Ziel: In dieser Arbeit wurde untersucht, ob der niedrig-dosierte Proteasominhibitor Bortezomib anti- hypertrophe Effekte in dem In-vitro-Modell der neonatalen Rattenkardiomyozyten und dem Tiermodell der Dahl Salz-sensitiven Ratte (DSSR) ausübt. Methoden und Ergebnisse: Die In-vitro-Untersuchungen in nRC ergaben, dass Bortezomib die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität des Proteasoms inhibierte. Dies war mit einer deutlichen Supprimierung des Isoproterenol-induzierten hypertrophen Wachstums von nRC assoziiert. So konnten sowohl eine Reduzierung der Zellfläche, als auch verringerte mRNA Expressionen der Hypertrophie-Markergene g-MHC und ANP beobachtet werden. Währenddessen konnte kein Einfluss auf die Zellviabilität ausgemacht werden.In dem zweiten Teil dieser Arbeit wurde DSSR entweder der niedrig-dosierte Proteasominhibitor Bortezomib (50 μg/kg KG) oder das Placebo NaCl injiziert. Die Behandlung erfolgte zweimal wöchentlich über acht (1. Versuch) bzw. siebeneinhalb Wochen (2. Versuch). Dabei konnten mäßige anti- hypertrophe Effekte von Bortezomib in der Druck-induzierten kardialen Hypertrophie festgestellt werden. Die Kardiomyozyten- Querschnittsfläche und der Kollagenanteil in dem linken Ventrikel waren tendenziell verringert. Obwohl diese Effekte nicht signifikant waren, wurde das absolute und relative Herzgewicht (HG/TL) (tendenzielle bzw. signifikante Unterschiede in dem ersten bzw. zweiten Versuch) reduziert. Ein Einfluss auf die Hypertrophie- bzw. Fibrose-Markergene く-MHC und Col III (a1) konnte nicht beobachtet werden. Untersuchungen in dem vaskulären System der DSSR ergaben, dass der niedrig- dosierte Proteasominhibitor anti-hypertensiv wirkte. Der arterielle Blutdruck wurde tendenziell bzw. signifikant reduziert (1. bzw. 2. Versuch). Dies war mit einer im Trend verbesserten Vasoreaktivität in Antwort auf den Vasodilatator Acetylcholin bzw. den Vasokonstriktor ET-1 assoziiert. Weitere Analysen ergaben, dass Bortezomib die mRNA Expression des inflammatorischen Markers VCAM-1 signifikant reduzierte. Während die Expression von ET-1 tendenziell reduziert wurde, konnte kein Einfluss des Inhibitors auf die eNOS Expression beobachtet werden. Außerdem konnten hämatologische und hämatopoetische Nebenwirkungen des Proteasominhibitors ausgeschlossen werden. Schlussfolgerung: Der niedrig-dosierte Proteasominhibitor Bortezomib hatte eine antihypertrophe Wirkung auf kultivierte nRC. In hypertensiven DSSR vermittelte der niedrigdosierte Proteasominhibitor kardiovaskulär protektive Effekte, die in ihrer Summe zu einer verminderten Morbidität und Mortalität und zu einer reduzierten kardialen Hypertrophie führten.