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Der Einfluss von Bisoprolol und IGF-1 als alleinige Medikation und in Kombination auf Gewichtsverlauf, Körperzusammensetzung, spontane Aktivität und Herzfunktion in einem Rattenmodell der Tumor-Kachexie (2011)

Art

Hochschulschrift

Autor

Schmidt, Katja (WE 12)

Quelle

Gießen: VVB Laufersweiler Verlag, 2011 — IV, 139 S. Seiten

ISBN: 978-3-8359-5787-9

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1395

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Abstract / Zusammenfassung

Das Tumor-Kachexie-Syndrom stellt eine häufige Begleiterscheinung maligner tumoröser Erkrankungen dar, verschlechtert deren Prognose zusätzlich und führt bei bis zu 22% der Patienten zum Tode. Bislang bestehende therapeutische Strategien sind keineswegs befriedigend, ebenso wenig wie die neueren Therapieansätze. Klinische Studien an herzinsuffi-zienten Patienten mit kardialer Kachexie zeigten, dass der Einsatz des β-Blockers Bisoprolol einen positiven Einfluss auf die Gewichtsentwicklung genommen hat. Auch der Wachstumsfaktor IGF-1, ein Mediator des Wachstumshormons (GH), wird nicht nur aufgrund seiner anabolen Eigenschaften als ein möglicher Bestandteil bei der Therapie der Tumor-Kachexie in Betracht gezogen. Der erste Teil dieser Studie war darauf ausgerichtet, die effektive Dosis der beiden Monotherapien (Bisoprolol: 5 mg/kg/d oder 50 mg/kg/d bzw. IGF-1: 0,3 mg/kg/d oder 3 mg/kg/d) zu ermitteln. In der zweiten Phase des Versuchs ist die kombinierte Gabe von jeweils 75% und 25% der effektiven Dosierungen von Bisoprolol und IGF-1 untersucht worden. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von Bisoprolol und IGF-1 einzeln und im Zusammenwirken miteinander bei tumortragenden Ratten auf die nachfolgend aufgelisteten Kriterien herauszuarbeiten: · Mortalität · Gewichtsverlauf, Körperzusammensetzung, Organgewicht · spontane Aktivität, Futteraufnahme · Herzfunktion Dazu wurden in dieser randomisierten Doppelblindstudie 105 männlichen Wistar- Ratten 108 Zellen des AH-130 Yoshida Hepatoms (=Tumortiere, n=97) bzw. eine entsprechende Menge physiologischer Kochsalzlösung (=Shamtiere, n=8) intraperitoneal appliziert. Alle zwei Tage wurde das Körpergewicht bestimmt und Daten zur Körperzusammensetzung erhoben. Die Aufzeichnung der spontanen Aktivität sowie der Futteraufnahme über einen Zeitraum von 24 Stunden erfolgte sowohl zwei Tage vor, als auch zehn Tage nach Inokulation der Tumorzellen resp. Kochsalzlösung. Die Messung funktionaler Herzparameter im Rahmen der echo-kardiographischen Untersuchung fand an Tag 0 und Tag 11 des Versuchs statt. Die Therapie entsprechend der Gruppenzuteilung mit den jeweiligen Medikamenten bzw. einem Scheinmedikament (Placebo) begann 24 Stunden nach Applikation der Tumorzellen resp. Kochsalzlösung und erfolgte einmal täglich. An Tag 16, dem letzten Tag des Versuchsprotokolls, wurden alle, auch die nicht terminal kranken Tiere getötet. Der Vergleich der Shamgruppe mit der Placebo-Tumorgruppe brachte eindeutig die Kachexie- erzeugende Wirkung des angewandten Tumormodells hervor und ermöglichte somit eine Feststellung vorhandener anti-kachektischer Effekte der eingesetzten Medikamente. Weder die Monotherapien, noch deren Kombinationen miteinander hatten einen begünstigenden oder hemmenden Einfluss auf die Eigenschaften des Tumors (Zellzahl, Volumen). Bezug nehmend auf die Entwicklung der Körperzusammensetzung und damit die Gewichtsentwicklung erzeugte die Behandlung mit Bisoprolol den größten antikachektischen Effekt, gefolgt von der Gruppe der Kombination 75%, bei der sich im Gegensatz zur Gruppe der Kombination 25% eine positive Dosis-Wirkungs- Beziehung andeutete. Die alleinige Behandlung mit IGF-1 vermochte es nicht der Tumor-Kachexie besser entgegen zu wirken, verglichen mit der Gruppe der höher dosierten Kombination, wohl aber im Vergleich zur Gruppe der Kombination 25%. Die tumorinduzierte Anorexie wurde unter der Behandlung mit Bisoprolol und wenngleich etwas schwächer, durch IGF-1 am deutlichsten abgemildert. Auch der Aktivitätsrückgang war in diesen Gruppen am geringsten ausgeprägt. Die Kombinationen der beiden Monotherapien waren im Vergleich dazu nicht so erfolgreich, obwohl die Unterschiede diesbezüglich nicht signifikant ausfielen. Die Ejektions- und Verkürzungsfraktion spiegeln die Verbesserung der Herzfunktion durch die Gabe von IGF-1 wider, auch wenn keine Signifikanz gegenüber den verbleibenden Versuchsgruppen zustande kam. Nachfolgend zeigte sich die Gruppe der niedrigen Kombinationsbehandlung bezüglich der Herzfunktionsparameter der Bisoprololgruppe und der Gruppe der Kombination 75% überlegen. Eine deutlich verbesserte Überlebensrate, verglichen mit der Placebogruppe, hatten die mit Bisoprolol behandelten Tiere. Auch unter der Behandlung mit der höher dosierten Kombination, IGF-1 und der Kombination 25% war die Mortalität reduziert, obwohl die Unterschiede nicht signifikant ausfielen. Der ausbleibende Erfolg bei der Erhaltung der fettfreien Masse und damit dem Körpergewicht seitens der IGF-1-Behandlung lässt sich möglicherweise mit der Tatsache erklären, dass rhIGF-1 nicht stabil genug ist, um ausreichend hohe Wirkspiegel zu erreichen. Eine Kombination aus rhIGF-1 und IGFBP-3 (SomatoKine®) könnte aufgrund der verlängerten Halbwertszeit die Einstellung eines höheren und beständigeren IGF-1- Serumspiegels ermöglichen. Auch die Konzentration im Gewebe könnte sich aufgrund der Stabilisierung durch den ternären Komplex und der damit reduzierten Clearance erhöhen. Die überraschend schlechten funktionellen Herzparameter der Bisoprololgruppe sind vermutlich auf die negativ chrono- und inotropen Eigenschaften des β-Blockers zurück zu führen. Mit großer Wahrscheinlichkeit benötigt es einige Monate bis eine Verbesserung der funktionellen Herzparameter zu sehen ist, wie klinische Langzeitstudien belegen, obwohl es bereits ab der ersten Behandlung mit Bisoprolol zu einer Absenkung der Herzfrequenz kommt. Generell ist zu sagen, dass die höher dosierte Kombination der beiden Monotherapien (75%) deutlich bessere Ergebnisse erzielte, verglichen mit der niedrigen Dosierung (25%), ohne dass von Synergien gesprochen werden kann.