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Entwicklung und Evaluierung neuer niedrig-molekularer Sonden für die Charakterisierung von abdominalen Aortenaneurysmen mittels der Magnetresonanztomographie (MRT) (2021)

Art

Hochschulschrift

Autor

Brangsch, Julia (WE 11)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag Berlin, 2021 — v, 109 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/30149

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Abstract / Zusammenfassung

Abdominale Aortenaneurysmen (AAA) zählen zu den kardiovaskulären Erkrankungen mit potentiell lebensgefährlichen Folgen. Obwohl die Ruptur von AAAs die dritthäufigste Ursache für ein plötzliches Versterben darstellt, hinter Herzinfarkten und Schlaganfällen, sind sowohl die genauen Ursachen als auch die pathologischen Mechanismen der Entwicklung von Aneurysmen noch weitetestgehend ungeklärt. Da die Zahl an Patienten mit dieser irreversiblen Erweiterung der infrarenalen Aorta in den letzten Jahren konstant zugenommen hat, werden neue Ansätze in der Diagnostik und Behandlung von AAAs dringend benötigt. Derzeit stehen in der klinischen Praxis verschiedene bildgebende Verfahren zur Diagnose von abdominalen Aortenaneurysmen zur Verfügung, darunter Ultraschall, Computertomographie und Magnetresonanztomographie. Bisher erfolgt die Diagnosestellung durch das Vermessen des Aortendurchmessers. Seit mehrere Studien gezeigt haben, dass sich der Durchmesser der Aorta diagnostisch und vor allem prognostisch für die weitere Entwicklung des Aneurysmas als sehr begrenzt erweist, hat die molekulare Bildgebung - die es ermöglicht, Veränderungen innerhalb der Aortenwand auf molekularer Ebene zu beurteilen - an Bedeutung gewonnen. Das Ziel unserer Studien war es daher, die Anwendbarkeit der molekularen MRT Bildgebung für die Visualisierung und Charakterisierung von AAAs in einem Mausmodell mit verschiedenen molekularen Sonden zu untersuchen. Einerseits konnten durch den Einsatz einer Gadolinium-basierten Sonde, welche spezifisch an elastische Fasern bindet, die pathologischen Veränderungen der extrazellulären Matrix dargestellt und darüber hinaus quantifiziert werden. Andererseits konnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Eisenoxidpartikeln, die Entzündungsprozesse während der AAA-Entwicklung zeitgleich in derselben MRT Untersuchung evaluiert werden. Darüber hinaus konnte eine zukünftige Ruptur der Gefäßwand anhand der kombinierten Informationen beider molekularer Sonden zuverlässig vorhergesagt werden. Die molekulare MRT Bildgebung hat das Potenzial, nicht nur die Diagnostik und Risikostratifizierung von AAAs zu verbessern, sondern auch die Beurteilung des Ansprechens auf Therapien. Daher war das Ziel unserer zweiten Studie, die molekulare MRT Bildgebung zur Beurteilung der therapeutischen Wirkung eines Interleukin-1β (IL-1β) Antikörpers auf die Bildung von AAAs zu untersuchen. Durch den Einsatz der Elastin-spezifischen Sonde, konnten die entzündungshemmenden Effekte des IL-1β Antikörpers innerhalb der Aortenwand bereits frühzeitig visualisiert und quantifiziert werden. Die Hemmung des proinflammatorischen Zytokins IL-1β schien die Bildung der AAA im Mausmodell zu verhindern und bietet daher möglicherweise einen neuen therapeutischen Ansatz in der Behandlung von Aortenaneurysmen. Da das derzeitige Management von abdominalen Aortenaneurysmen lediglich eine regelmäßige Überwachung bzw. eine operative Behandlung großer AAAs beinhaltet, würde eine entzündungshemmende pharmakologische Behandlung von AAAs eine wesentliche Verbesserung für die Patienten darstellen. Die Studien zeigen, dass molekulares MRT eine neuartige Bildgebungstechnik mit großem Potenzial zur Verbesserung der Diagnose, Charakterisierung, Risikobewertung und die Beurteilung des Ansprechens auf Therapien von abdominalen Aortenaneurysmen darstellt. Durch die Kombination zweier bildgebender Sonden konnten die beiden Schlüsselprozesse der AAA-Entwicklung, Entzündung und Abbau extrazellulärer Matrixproteine, zuverlässig bewertet werden. Diese neuen bildgebenden Parameter können die bereits etablierten morphologischen Parameter, wie den Aortendurchmesser, ergänzen und somit insbesondere die Vorhersage des Rupturrisikos der Gefäßwand verbessern. Dennoch müssen verschiedene Hindernisse überwunden werden, wie hohe regulatorische Hürden und Kosten sowie die Bewertung der Sicherheitsprofile dieser neuartigen Sonden, um eine zukünftige Umsetzung in die klinische Praxis zu realisieren.