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Die Rolle der Milztyrosinkinase in der pulmonalvaskulären und bronchialen Reagibilität und in der chronischen pulmonalen TH2-Inflammation (2016)

Art

Hochschulschrift

Autor

Herbert, Julia (WE 12)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2016 — IX, 143 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/2728

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Institut für Tierpathologie

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Abstract / Zusammenfassung

Pulmonalarterielle Hypertonie und Asthma bronchiale sind progressiv verlaufende chronische pulmonale Erkrankungen von globaler Relevanz, die unbehandelt zum Tod führen können. Trotz ihrer Unterschiede sind bestimmte pathophysiologische Merkmale beiden Erkrankungskomplexen gemein. Dazu gehören Inflammation sowie pathophysiologische Veränderungen glatter Muskulatur, die zu verstärkter Konstriktion und Remodeling der pulmonalarteriellen Gefäße (pulmonalarterielle Hypertonie) bzw. der Bronchien (Asthma bronchiale) führen. Verfügbare Therapieoptionen für pulmonalarterielle Hypertonie können zu einer Verbesserung von Symptomen und zu positiven Auswirkungen auf das Überleben der Patienten beitragen, jedoch führt keine der gegenwärtigen therapeutischen Interventionen zu einer Heilung. Zugelassene Standardmedikationen sind für einen relevanten Anteil der Patienten nicht ausreichend effektiv und Behandlungsmöglichkeiten für fortgeschrittene Erkrankungsstadien sind limitiert. Das gegenwärtige therapeutische Management von Asthma bronchiale umfasst effektive Maßnahmen und Medikamente zur Kontrolle von Symptomen und Exazerbationen. Jedoch ist die Erkrankung nicht heilbar und für Patienten mit unzureichender Resonanz auf das Behandlungsregime gibt es nur wenige Therapieoptionen. Die Identifikation neuer Zielmoleküle für die Entwicklung innovativer therapeutischer Substanzen ist sowohl für pulmonalarterielle Hypertonie als auch Asthma bronchiale notwendig. Verschiedene Studien zeigten eine potenzielle Rolle der Milztyrosinkinase (spleen tyrosine kinase, Syk) in proinflammatorischen Prozessen, Vaso- und Bronchokonstriktion sowie Remodeling. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit das therapeutische Potenzial der Syk-Inhibition und -Deletion experimentell eruiert. In der vorliegenden Arbeit wurde durch Immunfluoreszenz-Analysen gezeigt, dass Syk in den bronchialen und pulmonalvaskulären glatten Muskelzellen humaner und muriner Lungen exprimiert ist. In Untersuchungen isoliert perfundierter und ventilierter Mauslungen führte die Applikation des Syk-Inhibitors BAY 61-3606 zu einer reduzierten pulmonalvaskulären und bronchialen Reagibilität nach Einsatz klinisch relevanter Vaso- bzw. Bronchokonstriktoren. In präkonstringierten pulmonalen Gefäßen und Bronchien führte die Syk-Inhibition zur Dilatation. Zur Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen der Syk- vermittelten Vaso- und Bronchokonstriktion wurden relevante Signalwege der Calcium-unabhängigen Muskelkontraktion analysiert. Es ergaben sich dabei Hinweise, dass Syk in den Atemwegen in die Signalkaskaden der Rho-Kinase sowie p38 Mitogen-aktivierten Proteinkinase eingebunden sein könnte. Für die pulmonalen Gefäße zeigten sich in dieser Arbeit Hinweise auf eine Verknüpfung der Signalwege von Syk und p38 Mitogen-aktivierter Proteinkinase. Der Einfluss von Syk in der chronischen pulmonalen TH2-Inflammation wurde mit Mäusen untersucht, in denen durch Tamoxifen-Applikation eine Syk-Deletion induziert wurde und die repetitiven Sensibilisierungen und Atemwegsexpositionen mit Ovalbumin unterzogen wurden. Anschließende Untersuchungen der isoliert perfundierten und ventilierten Mauslungen zeigten, dass die Syk-Deletion bei Ovalbumin-sensibilisierten und -atemwegsexponierten Mäusen zu einer verstärkten pulmonalvaskulären Hyperreagibilität nach Einsatz klinisch relevanter Vasokonstriktoren führte. In scheinsensibilisierten Mäusen mit Syk- Deletion wurde im Vergleich zu Syk-exprimierenden Mäusen eine reduzierte pulmonalvaskuläre Reagibilität auf relevante konstriktorische Stimuli detektiert, was im Einklang mit den Ergebnissen der pharmakologischen Syk- Inhibition war. In der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit Ovalbumin- sensibilisierter sowie -atemwegsexponierter Mäuse mit Syk-Deletion wurde ein erhöhter Interleukin-5-Gehalt detektiert. Die Plasmaspiegel der Ovalbumin- spezifischen Immunglobuline E und G1 dieser Tiere waren hingegen gegenüber der Kontrollgruppe reduziert. Ein direkter Effekt der Syk-Deletion auf pulmonalvaskuläres Remodeling konnte nicht nachgewiesen werden. Zusammenfassend zeigen die Untersuchungen dieser Arbeit Syk als attraktives therapeutisches Zielmolekül für die Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertonie und von Asthma bronchiale. Fortführende Untersuchungen könnten zur weiteren Aufschlüsselung des Syk-Signalweges sowie zur Eruierung potenzieller protektiver Effekte der pharmakologischen Syk-Inhibition in einem chronischen Krankheitsmodell beitragen.