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Die Pathogenese der Escherichia coli-induzierten Sepsis in einem Immunoproteasom defizienten Mausmodell (2017)

Art

Hochschulschrift

Autor

von Lachner, Carolin (WE 7)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2017 — XV, 161 Seiten

ISBN: 978-3-86387-876-4

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/26057

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Abstract / Zusammenfassung

Das Krankheitsbild der Sepsis, definiert als eine lebensbedrohliche Organdysfunktion, verursacht durch eine dysregulierte Immunantwort auf eine Infektion, stellt weltweit die häufigste Komplikation auf Intensivstationen dar. Der septische Schock, ein dem komplexen Krankheitssyndrom unterliegendes Ereignis, welches sich durch besonders schwere zirkulatorische, zelluläre und metabolische Abnormalitäten auszeichnet, ist zudem mit einer Mortalität von bis zu 40 % assoziiert. Eine sensitivere Diagnostik, das steigende Alter sowie häufig auftretende Komorbiditäten der Patienten führen zu einer steigenden Inzidenz der Erkrankung. Weiterhin zieht die Sepsis auch in erfolgreich therapierten Patienten schwerwiegende gesundheitliche Probleme nach sich. Unabhängig von der öffentlichen Meinung, welche die Sepsis zuweilen unterschätzt, rückt das Krankheitsbild durch einen Mangel an adäquaten Therapieoptionen in den Fokus der Wissenschaft. Trotz intensiver Forschung besteht ein beständiges Interesse an neuen Erkenntnissen, welche die vielfältige und komplizierte Pathogenese der Sepsis erklären könnten. In dieser Studie soll durch ein murines Infektionsmodell die Pathogenese der Sepsis, induziert durch eine Peritonitis, in Bezug auf die immunologisch relevante Sonderform des Proteasoms betrachtet werden. Das Proteasom, der wichtigste proteolytische Enzymkomplex des nicht lysosomalen Proteinabbaus eukaryotischer Zellen, ist unter Einfluss von Interferon γ und Lipopolysaccharid, einem Zellwandbestandteil Gram-negativer Bakterien, befähigt, proteolytisch aktivere Immunountereinheiten einzubauen. Welche immunmodulatorischen Funktionen das neu gebildete Immunoproteasom (IProteasom) besitzt, wurde in dieser Studie durch Escherichia coli-infizierte I-Proteasomdefiziente Mäuse für die Gram-negative Sepsis beschrieben. Die zentrale Rolle des IProteasoms wurde durch eine verstärkte Symptomatik und Organpathologie in I-Proteasom-Knock-Out-Mäusen, welche letztlich in einem forcierten Multi-Organ-Dysfunktions-Syndrom und einer erhöhten Letalität gipfelten, deutlich. Eine verminderte Eradikation der Erreger und die erhöhte bakterielle Last im gesamten Organismus konnte jedoch nicht mit einer eingeschränkten Funktionalität von Zellen des angeborenen Immunsystems am Infektionsort erklärt werden. Neben der uneingeschränkten Produktion systemisch wirkender pro- und antiinflammatorischer Mediatoren wurde in I -Proteasom-Knock-Out-Tieren jedoch eine verminderte lymphozytäre Abwehr detektiert, welche sich in einer ausgeprägteren Lymphopenie und einer eingeschränkten Expression von MHC-II-Molekülen auf B-Zellen der Knock-Out- Tiere manifestierte. Desweiteren ergaben Analysen der Genexpression von Lebergewebe septischer Tiere Unterschiede im Transkriptomprofil zwischen Wildtyp- und IProteasom-Knock-Out-Mäusen. Der Einfluss des I-Proteasoms auf die Regulation von Genkomplexen unter anderem die Angiogenese, Wundheilung und Apoptose betreffend, ermöglicht eine neue Sicht auf die Rolle des I-Proteasoms in Immunreaktionen und gibt Hinweise auf eine zell- und gewebsspezifische Funktionalität. Durch die Versuche dieser Studie wurde ein umfassendes Bild des protektiven Charakters des I-Proteasoms und im Besonderen der Immunountereinheit Multicatalytic Endopeptidase Complex-1 (MECL-1) in der Escherichia coli-induzierten Sepsis dargestellt. Somit stellt die selektive Hemmung des IProteasoms in der Behandlungsstrategie der Gram-negativen Sepsis höchstwahrscheinlich kein klinisch relevantes pharmakologisches Ziel dar.