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Retinol-Bindungsprotein 4 im Glukose-, Fett- und Energiestoffwechsel (2018)

Art

Hochschulschrift

Autor

Fedders, Ronja (WE 3)

Quelle

Berlin, 2018 — XIV, 80 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/4840

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Abstract / Zusammenfassung

Das Retinol-Bindungsprotein 4 (RBP4) mobilisiert bei Bedarfszuständen Retinol aus der Leber und fungiert als spezifisches Transportprotein für Retinol im Serum. Transthyretin (TTR), in der Maus das wichtigste Schilddrüsenhormon- Transportprotein, liegt als Komplex mit RBP4 im Blut vor. Eine andere Arbeitsgruppe zeigte, dass sowohl die Injektion von humanem rekombinanten RBP4 in C57BL/6-Mäusen als auch die muskuläre Überexpression von humanem RBP4 in einem Mausmodell zur Insulinresistenz führt. Nachfolgende Studien wiesen eine Erhöhung von RBP4 im Serum bei Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 nach. Dies führte zu der weit verbreiteten Hypothese RBP4 sei das Bindeglied zwischen Adipositas und Insulinresistenz. Andere Studien konnten jedoch den Zusammenhang zwischen RBP4, Adipositas und Insulinresistenz nicht reproduzieren, sodass die Rolle von RBP4 in diesem Kontext weiterhin kontrovers diskutiert wird. Die vorliegende Arbeit soll aus diesem Grund zu einem erweiterten Verständnis der Funktion von RBP4 im Metabolismus beitragen. Im Rahmen dessen wurde der Zusammenhang der RBP4-vermittelten Retinol- Mobilisation aus der Leber mit dem Glukose-, Fett- und Energiestoffwechsel untersucht. Außerdem wurde die Interaktion von RBP4 mit TTR analysiert. Hierfür wurden zwei neue Mausmodelle mit Hilfe Adeno-assoziierter Viren etabliert, die eine leberspezifische RBP4-Überexpression oder RBP4-Depletion in erwachsenen männlichen C57BL/6J Mäusen hervorrufen. Anschließend erfolgte eine Analyse des Glukose-, Fett- und Energiestoffwechsels. Zusätzlich wurde bei der leberspezifischen RBP4-Depletion TTR im Serum sowie in der Leber untersucht und die Gesamtkonzentration der beiden Schilddrüsenhormone Thyroxin (T4) und 3,3',5-Triiodothyronin (T3) bestimmt. Die Mäuse mit einer leberspezifischen RBP4-Überexpression zeigten keine eingeschränkte Glukosetoleranz. Weiterhin führte die RBP4-Überexpression in der Leber zu keiner Veränderung im Glukose-, Fett- oder Energiestoffwechsel. Die Mäuse mit leberspezifischer RBP4-Depletion wiesen einen verminderten TTR-Spiegel im Serum und reduzierte Mengen an TTR-Dimeren in der Leber auf. Sie zeigten einen verminderten Gesamt-T3-Serumspiegel und einen unveränderten Gesamt-T4-Serumspiegel. Außerdem kam es zu verbesserter Glukosetoleranz sowie zur Steigerung von Futteraufnahme, lokomotorischer Aktivität und Energieverbrauch. Der Fettstoffwechsel blieb unverändert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Erhöhung der RBP4-Werte im Serum nicht per se zu einer verminderten Glukosetoleranz führt. Außerdem bedingt höchstwahrscheinlich eine verminderte leberspezifische RBP4-Expression bei erwachsenen Mäusen eine reduzierte TTR-Sekretion aus der Leber und diese folglich einen verminderten TTR-Serumspiegel. Weiterhin implizieren die Daten der leberspezifischen RBP4-Depletion einen veränderten Transport der Schilddrüsenhormone, verursacht durch den reduzierten TTR-Spiegel im Serum. Dies könnte zu einer gesteigerten Aktivität der Schilddrüsenhormone in den Geweben führen, welche sowohl gesteigerte Futteraufnahme, erhöhte lokomotorische Aktivität und erhöhten Energieverbrauch als auch die verbesserte Glukosetoleranz der Mäuse erklären würde. Zur Bestätigung dieser Hypothese sind jedoch weiterführende Untersuchungen nötig. Die Ergebnisse dieser Arbeit geben einen ersten Hinweis auf die Notwendigkeit von leberspezifischem RBP4 für die TTR-Sekretion aus der Leber und die Aufrechterhaltung eines ausreichenden TTR-Serumspiegels. Weiterhin führt eine leberspezifische RBP4-Depletion zu einer verbesserten Glukosetoleranz sowie zu gesteigerter Futteraufnahme, lokomotorischer Aktivität und Energieverbrauch. Erstaunlicherweise führt eine leberspezifische RBP4-Überexpression zu keiner eingeschränkten Glukosetoleranz.