Publikationsdatenbank

Einfluss von Testosteron auf Proteinurie und Nephropathie in Rattenmodellen chronischer Nierenerkrankungen (2018)

Art

Hochschulschrift

Autor

Unland, Johannes (WE 12)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag Berlin, 2018 — 87 Seiten

ISBN: 978-3-86387-955-6

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/23980

Kontakt

Institut für Tierpathologie

Robert-von-Ostertag-Str. 15
14163 Berlin
+49 30 838 62450
pathologie@vetmed.fu-berlin.de

Abstract / Zusammenfassung

Das Krankheitsbild der chronischen Nierenerkrankung mit einhergehender Albuminu-rie dient als wichtiges polygenetisches Merkmal für die Entstehung von kardiovasku-lären Erkrankungen. Viele Studien weisen darauf hin, dass Androgene wie Testoste-ron entscheidend in die Progression chronischer Nierenerkrankung involviert sind. Bei männlichen Patienten kommt es im Vergleich zu weiblichen Patienten zu einer stärkeren Abnahme der Nierenfunktion und damit zu einer beschleunigten Ausbil-dung einer Proteinurie und Albuminurie. Tiermodelle wie die MWF- und Dahl/SS-Ratte lassen auf Grund ihres genetisch determinierten Modells Studien zur Albuminu-rie in Abhängigkeit zum Hormonhaushalt zu. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu ermitteln, ob mittels Kastration, also der nahezu vollständigen Entfernung der Testosteronquelle, die Albuminurie sowie ande-re phänotypische Ausprägungen wie der Blutdruck bei MWF und Dahl/SS-Ratten im Vergleich zum gesunden Referenzstamm Wistar beeinflusst werden können. Weiter-gehend wurde die Auswirkung einer Blockierung aller Testosteronrezeptoren bei gleichzeitiger Kastration und Hormonersatztherapie untersucht. In verschiedenen in dieser Arbeit durchgeführten Vorstudien wurde zunächst der physiologische Testosteronwert der Rattenstämme ermittelt. Des Weiteren wurde in einer Vorstudie gezeigt, dass unabhängig vom Alter eine Kastration von MWF- und Dahl/SS-Ratten einen protektiven Effekt auf die Entstehung einer Albuminurie hat. Es konnte gezeigt werden, dass eine Kastration auch bei bereits bestehender und fortgeschrittener Nie-renerkrankung eine signifikante Abnahme der Albuminurie bereits eine Woche nach Operation hervorruft. Eine dritte Vorstudie sollte der Feststellung dienen, ob eine Substitution von Testosteron einen für dieses Hormon physiologischen Serumwert erreicht, um die in der Hauptstudie aufgestellte These zu stützen. Mit Hilfe der Vor-studien konnte ein Gruppendesign in die Hauptstudie aufgenommen werden, das als doppelte Kontrolle diente – eine Hormonsubstitution nach Kastration und gleichzeiti-ger Blockierung der Testosteronrezeptoren mittels des selektiven Androgenrezeptor-Antagonisten Flutamid. Eine deutliche und signifikante Abnahme der Albuminurie konnte in der orchiektomierten Gruppe sowohl bei MWF als auch bei Dahl/SS festgestellt werden, die in der 10. Woche kastriert wurden. Die Behandlung mit Flutamid zeigte, dass dieser Rückgang alleinig auf die Wirkung von Testosteron zurückzuführen war. Der Blutdruck unterlag zwischen den Versuchsgruppen keiner signifikanten Veränderung, somit war eine Beeinflussung von Testosteron auf den Blutdruck nicht nachweisbar. Der direkte Zusammenhang zwischen der An- und Abwesenheit von Testosteron und der Ausscheidung von Albumin über den Urin wurde in der vorliegenden Arbeit in direkten Zusammenhang zueinander gebracht. Nach erfolgter Kastration sank die Albuminurie teilweise um bis zu 50 %. Dieser Effekt konnte, teils sogar potenziert, auch bei einer Blockade der Testosteronrezeptoren erreicht werden. Bei der Cystatin C-Bestimmung, einem Nierenfunktionsmarker, ist kein signifikanter Unterschied zwi-schen den jeweiligen Stämmen ermittelt worden. Bei der Bestimmung histologischer Parameter wie dem Glomeruloskleroseindex und dem tubulointerstitiellen Schädi-gungsindex war ein signifikanter Rückgang der Schädigung in den orchiektomierten und mit Testosteron und Flutamid behandelten Gruppen des Wistar und Dahl/SS-Stammes erkennbar. Auf molekulargenetischer Ebene wurde in dieser Studie nach-gewiesen, dass die Nierenschädigungsmarker Kim1 und Ngal nach Kastration und anschließender Testosteron- und Flutamidbehandlung auf einen dem nierengesun-den Wistar-Stamm ähnlichen Wert signifikant absank. Bei Kim1 war auch nach der reinen Kastration bei Dahl/SS und MWF eine signifikante Abnahme zu messen. Die vielfältigen Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen, dass nach nahezu voll-ständiger Elimination der Testosteronproduktion bzw. nach Blockade der Testoste-ron-Rezeptoren die Albuminurie im Tiermodell der MWF- und Dahl/SS-Ratte deutlich gesenkt werden konnte. Des Weiteren ließ sich über eine histologische Evaluierung als auch auf molekularer Ebene mittels der Schädigungsmarker Ngal und Kim1 eine signifikant reduzierte Nierenschädigung nachweisen. Für die Humanmedizin könnte sich durch diese Ergebnisse nachfolgend individuelle oder standardisierte therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung oder Prävention chronischer Nierenerkrankungen eröffnen.