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Die Rolle des Moleküls B7-H1 in der Immuntherapie des Pankreasadenokarzinoms im murinen Panc02-Modell (2020)

Art

Hochschulschrift

Autor

Bunge, Henriette (WE 2)

Quelle

Gießen: DVG Service GmbH, 2020 — XVII, 172 Seiten

ISBN: 978-3-86345-535-4

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/27604

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Abstract / Zusammenfassung

Das Pankreasadenokarzinom (PDA) stellt eine sehr häufige, schwer therapierbare und zumeist tödlich verlaufende Neoplasie dar. Daher werden aktuell vermehrt im Bereich der Immuntherapie neue Therapieansätze gesucht. B7-H1 ist ein Molekül mit regulatorischen und immunsuppressiven Eigenschaften, das im PDA mit einer schlechten Prognose korreliert. Aufgrund des sehr komplexen Tumormilieus im PDA sollte in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von B7-H1 auf dieses näher geklärt werden. Genauer betrachtet wurden hierbei tumorinfiltrierende Makrophagen sowie B7-DC, welches wie B7-H1 an denselben Rezeptor bindet und dessen Rolle noch relativ wenig geklärt ist. Zur Untersuchung diente in dieser Arbeit ein murines Panc02-Modell, für das C75-Bl/6 (WT) sowie B7-H1-Knockout-Mäuse (KO) verwendet wurden. Um den Einfluss von Chemo- und Immuntherapien im PDA in die Untersuchungen einfließen zu lassen, wurden 5-Fluorouracil (5FU) und Interferon-α (IFN-α), wie sie im CapRI-Schema der Universität Heidelberg eingesetzt werden, ergänzt. Mittels fluoreszenz-gekoppelter Durchflusszytometrie (fluorescenceactivated cell sorting=FACS) konnten Immunzellexpressionen und mittels Luminextechnologie Zytokinkonzentrationen erhoben werden. Eine genauere Betrachtung des Verhaltens von Makrophagen im PDA konnte mittels magnetischer Zellisolation (magnetic activated cell sorting=MACS) ermöglicht werden. Da B7-H1 verstärkt auf Tumorzellen exprimiert wird, wurde zudem die Blockade von B7-H1 mittels Antikörper in vivo untersucht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigten eine reduzierte T-Zell-Antwort unter Einfluss von B7-H1, die durch 5FU und IFN-α bedingt verbessert werden konnte. Die Therapie förderte jedoch zeitgleich die B7-H1-Expression. Unter Einfluss von B7-H1 zeigten sich zudem höhere Mengen an tumorinfiltrierenden M2-Makrophagen sowie erhöhte Tumorvolumina. Es konnte zudem anhand aus Tumoren stammender Makrophagen deren bereits beschriebenes, immunsuppressives Verhalten anhand fehlender Stimulation von T-Zellen zur Proliferation, Schaffung eines immunsuppressiven Milieus sowie reduzierter Phagozytoseaktivität gezeigt werden. B7-DC zeigte keine deutlichen Veränderungen unter Abwesenheit von B7H1. Die Blockade von B7-H1 mittels Antikörper erwies sich dafür als möglicher, praxisnaher Therapieansatz mit deutlich verlängerter Überlebenszeit.