Fachbereich Veterinärmedizin


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    Die Rolle des Transkriptionsfaktors NF-kB bei der Trainingsanpassung des Skelettmuskels (2017)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Haug, Anne Lena (WE 3)
    Quelle
    Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2017 — V, 120 Seiten
    ISBN: 978-3-86387-880-1
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000106580
    Kontakt
    Institut für Veterinär-Biochemie

    Oertzenweg 19 b
    14163 Berlin
    Tel.+49 30 838 62225 Fax.+49 30 838-62584
    email:biochemie@vetmed.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    Der Einfluss von körperlichem Training auf die Aktivität des Transkriptionsfaktors nuclear factor-kB (NF-kB) im Skelettmuskel wurde bisher nur wenig untersucht. Verschiedene Autoren konnten bei einer einmaligen „Akutbelastung“ eine NF-kB-Aktivierung beobachten. Die Effekte von regelmäßigem, „chronischem“ Training werden jedoch kontrovers diskutiert: Einige Studien konnten eine erhöhte NF-kB-Aktivität nach „chronischem“ Training nachweisen, in anderen ergab sich dagegen eine reduzierte Aktivität dieses Transkriptionsfaktors im Skelettmuskelgewebe. Die Frage, ob die NF-B-Aktivität durch Training beeinflusst wird, ist insbesondere aufgrund der Tatsache interessant, dass für den NF-B-aktivierenden Faktor tumor necrosis factor- receptor associated factor (TRAF6) eine Beteiligung an kachektischen Prozessen, also Skelettmuskelkatabolismus im Zusammenhang mit chronischen Erkrankungen, nachgewiesen ist: Fehlt TRAF6, so sind kachektische Prozesse deutlich verlangsamt, was wiederum auf einer verminderten NF-B-Aktivität im Skelettmuskel beruhen könnte.

    Da körperliches Training ebenfalls einen kachexiepräventiven Effekt hat, ergab sich für diese Arbeit zunächst die Frage, welchen Einfluss Training auf die NF-B-Aktivität und die TRAF6-Konzentration im Skelettmuskel hat. Hierfür wurde ein Laufbandtrainingsmodell etabliert. Dabei wurden Mäuse der Linie C57BL/6J sowohl einem zehnwöchigen „chronischen“ als auch einem einmaligen „akuten“ Laufbandtraining unterzogen. Im Vergleich zu entsprechenden „inaktiven“ Kontrolltieren ergaben sich bei beiden Versuchsansätzen keine Unterschiede bezüglich der NF-B-Aktivität oder der TRAF6-Konzentration im Skelettmuskel M. tibialis anterior, was dagegen spricht, dass ein Lauftraining diese Faktoren unmittelbar beeinflusst. Möglich wäre jedoch, dass entsprechende Veränderungen aufgrund des Versuchsdesigns nicht erfasst wurden. Um daher zu analysieren, ob eine Hemmung der NF-B-Aktivität die Trainingsanpassung des Skelettmuskels beeinflusst, wurde ein Teil der Tiere zusätzlich mit dem NF-kB-Inhibitor Pyrrolidindithiocarbamat (PDTC) behandelt, wobei eine erfolgreiche Hemmung zumindest bei den Mäusen, die über zehn Wochen behandelt worden waren, eindeutig nachweisbar war. Zudem ergab sich bei diesen Tieren, dass zumindest auf mRNA-Ebene das für die E3-Ubiquitin-Ligase Atrogin-1 kodierende Gen durch den Trainingsreiz reprimiert wurde. Nach PDTC-Behandlung war die Atrogin-1-Expression dagegen schon in untrainierten Tieren vergleichbar niedrig und wurde durch ein Training nicht weiter reprimiert. Da Atrogin-1 einen wichtigen Faktor beim Abbau von Sarkomerproteinen darstellt und bei kachektischen Prozessen in erhöhter Konzentration vorliegt, unterstützt dieser Befund die These, dass körperliches Training katabolen Prozessen im Skelettmuskel, z. B. einer Kachexie, entgegenwirken könnte. Jedoch blieb die Expression einiger weiterer Gene, deren Produkte neben Atrogin-1 mit Sarkomerauf-, -ab- und -umbau assoziiert sind, wie α-actinin 3 (Actn3), muscle ring-finger protein-1 (Murf1), skeletal muscle nascent polypeptide-associated complex alpha (skNac) und set and mynd domain containing 1 (Smyd1), nach mehrwöchigem Training und/oder dauerhafter PDTC-Behandlung unbeeinflusst. Überraschenderweise zeigte auch das mit Ausdauertraining assoziierte peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coacticator 1 alpha (Pgc-1α)-Gen, welches für einen Regulator der Mitochondrien-funktion kodiert, keine Regulation. Diese Daten sprechen dafür, dass sowohl ein regelmäßiges Lauftraining als auch eine länger andauernde PDTC-Behandlung das Genexpressionsmuster im murinen Skelettmuskel dauerhaft überraschend wenig und vermutlich eher sehr spezifisch modulieren.

    In Antwort auf eine „akute“ Laufbelastung war dagegen die Expression anderer Gene reguliert. Insbesondere das Il-6r-Gen, welches für den Rezeptor des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-6 (IL-6) kodiert, war nach einer einmaligen Laufeinheit signifikant induziert. Diese Induktion wurde durch PDTC reprimiert. Ein ähnlicher Effekt konnte in Bezug auf die Expression des v-maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog f (Maff)-Gens, das in die oxidative Stressantwort involviert ist, beobachtet werden. Das zinc finger protein 36 (Zfp36)-Gen, welches für das antiinflammatorisch wirkende ZFP36-Protein kodiert, wurde dagegen durch eine Kombination aus Laufen und PDTC-Behandlung reprimiert. Schließlich konnte für das protein phosphatase 1 regulatory subunit 3 a (Ppp1r3a)-Gen, welches für einen Regulator des Glykogenmetabolismus im Skelettmuskel kodiert, nach einer PDTC-Medikation sowohl bei den „Läufern“ als auch bei den „Nichtläufern“ gegenüber der jeweiligen unbehandelten Kontrollgruppe eine Induktion beobachtet werden. Da jedoch bei den „akut“ belasteten Tieren die NF-B-hemmende Wirkung des PDTCs nicht direkt nachgewiesen werden konnte, sind für diese Effekte ggf. andere PDTC-Wirkungen verantwortlich, insbesondere eine Beeinflussung der Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und damit eine Beeinflussung ROS-vermittelter Signalwege.

    Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass sehr spezifische Gene aus unterschiedlichen zellulären Funktionsbereichen (Pro-/Anti-Inflammation, Sarkomerumbau, Metabolismus) im Rahmen einer Trainingsanpassung des Skelettmuskels (speziell des M. tibialis anterior) reguliert werden und dass die entsprechenden Genexpressionsmuster auf komplexe Art und Weise durch eine PDTC-Applikation beeinflusst werden. Aus den Resultaten dieser Arbeit könnten sich interessante therapeutische Ansatzpunkte ergeben, z. B. hinsichtlich der Frage, wie sich eine antiinflammatorisch wirkende Komedikation auf die Erfolge einer Trainingstherapie auswirkt.