Fachbereich Veterinärmedizin


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    Relevanz des autophagosomalen Kompartiments für die Morphogenese des Hepatitis-B-Virus (2017)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Hassemer, Melanie J. (geb. Ester) (WE 3)
    Quelle
    Berlin, 2017 — iv, 107 Seiten
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000106577
    Kontakt
    Institut für Veterinär-Biochemie

    Oertzenweg 19 b
    14163 Berlin
    +49 30 838 62225
    biochemie@vetmed.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    Das Hepatitis-B-Virus ist ein partiell doppelsträngiges DNA-Virus, welches mittels Sekretion immunmodulatorisch wirkender SVP (Sphären und Filamente) seine Infektiosität steigern kann. Der Exportmechanismus der Virionen und Filamente erfolgt ESCRT-abhängig über MVBs, wohingegen Sphären konstitutiv via Golgi-Apparat ausgeschleust werden. Neben der vielfältigen Beeinflussung der vesikulären Transportwege spielt die Induktion der Autophagie eine essentielle Rolle für das HBV – seine virale Replikation wird hierdurch erst ermöglicht und darüber hinaus gesteigert, wenngleich die Replikation selbst nicht innerhalb der Autophagosomen stattfindet.

    Um einen detaillierten Einblick in die Bedeutung der autophagosomalen Prozesse für die HBVMorphogenese zu erhalten, wurde in der vorliegenden Arbeit die Autophagie in vitro in HBV-positiven Zellen inhibiert. Die Sphären als weitaus größter Bestandteil der SVP zeigen infolgedessen ein unbeeinflusstes Sekretionsverhalten. Hingegen wird neben der viralen Replikation auch die Umhüllung und Reifung der Virionen gestört, weswegen lediglich eine sehr geringe Menge an Viren die Zellen verlassen kann. Die aufgrund der Replikationshemmung nicht in virale DNA umgeschriebene 3,5 kb RNA dient letztlich der Bildung des nichtpartikulären HBeAg. Es zeigt sich somit ein direkter Einfluss des autophagosomalen Kompartiments sowohl auf die Bildung vollständig assemblierter Viren als auch auf die Ausschleusung ebenjener Partikel. Die zurückgehaltenen Viren akkumulieren zusammen mit den Filamenten im ER-Golgi-Bereich. Da eine Blockade der Autophagiemechanismen in vivo nicht zu realisieren ist, beschränkten sich die Untersuchungen auf Leberzellen HBV-transgener Mäuse mit intaktem autophagosomalen Kompartiment. Die Ergebnisse zeigen bestätigend gesteigerte autophagosomale Prozesse in verstärkt HBV-exprimierenden Zellen im Vergleich zu nicht-HBV-exprimierenden Zellen, was einen Beweis für die HBV-induzierte Autophagiesteigerung darstellt.

    Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse zeigen, dass HBV in der Lage ist zelluläre Prozesse zu beeinflusst und zu nutzen. Die Ergebnisse könnten einen wesentlichen Beitrag zur Erforschung neuartiger Therapeutika darstellen; eine pharmakologische Beeinflussung der Autophagie könnte neben einer reduzierten Bildung neuer Viren und einer Exporthemmung der Viren und Filamente über eine verringerte extrazelluläre Viruslast eine verminderte Neuinfektion weiterer Zellen bewirken. Für eindeutige Aussagen wären jedoch weitere Versuchsreihen vonnöten.