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Regulatorische T-Zellen als adjuvante Therapie der akuten Graft versus Host Erkrankung im xenogenen Maus-Modell (2018)

Art

Hochschulschrift

Autor

Zobel, Anne (WE 20)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2018 — IX, 160 Seiten

ISBN: 978-3-86387-904-4

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/22455

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Abstract / Zusammenfassung

Allogene Stammzelltransplantationen werden zur Therapie maligner und nicht-maligner Erkrankungen des hämatopoetischen Systems genutzt. Die Zahl der Transplantationen ist über die letzten Jahre kontinuierlich gestiegen. Trotz intensiver Forschung und Weiterentwicklung sind akute und chronische Abstoßungsreaktionen weiterhin maßgeblich für den Erfolg einer Stammzelltransplatation limitierend. Die klassische Immunsuppression kann Patienten oft nur unzureichend vor der Erkrankung schützen. Zudem ist die Behandlung mit einer Reihe unerwünschter Wirkungen verbunden. Regulatorische T-Zellen sind natürliche Immunmodulatoren. Sowohl in experimentellen wie auch klinischen Untersuchungen konnte der Zusammenhang zwischen regulatorischen T-Zellen und dem klinischen Verlauf nach Stammzelltransplantation und Transplantation solider Organe gezeigt werden. Für eine eventuelle klinische Anwendung ist neben der Etablierung von Expansionsprotokollen unter GMP-Bedingungen, auch die Untersuchung auf das Zusammenspiel mit konventionellen Immunsuppressiva unerlässlich. In der vorliegenden Arbeit wurde durch Applikation von 3*106 humanen PBMCs in NOD/SCID Il-2Rgamma -/- Mäusen an Tag 0 eine xenogene akute GvHD induziert. Zur weiteren Therapie wurden ab Tag +1 Ciclosporin A, Mycophenolat-Mofetil oder Methylprednisolon sowohl als Monotherapie, als auch in Kombination mit 0,5*106 polyklonal expandierten nTreg appliziert. Zusätzlich wurden nTreg in verschiedenen Dosierungen (1,5*106, 3*106 und 6*106) zusammen an Tag 0 mit den humanen PBMCs als Monotherapie ohne zusätzliche Immunsuppression appliziert. Post mortem wurden die Gewebe auf die Infiltration humaner Zellen und den Anteil an FoxP3+ Treg untersucht. Histologisch wurden die Organe auf Infiltration und Inflammation untersucht. Die Behandlung mit Treg als Monotherapie resultierte unter einer Dosis von 1:1 und 1:2 (3*106 und 6*106), nicht aber 2:1 (1,5*106) in einer Verbesserung der Überlebensdauer und der klinischen Erscheinung. Überraschenderweise resultierte vor allem die Behandlung mit Ciclosporin A und nTreg in einem verbesserten klinischen Verlauf und verlängerten Überleben. Vor allem in der Leber führte die Therapie zu einem erhöhten Anteil FoxP3+ Treg bei einer jedoch insgesamt verringerten Gesamtmenge humaner Zellen im Gewebe. Interessanterweise resultierte die Kombinationstherapie aus Pred./nTreg im Vergleich zur Monotherapie bei einigen Tieren in schnellem Gewichtsverlust, schlechtem klinischen Befinden und reduziertem Anteil an FoxP3+ Treg im Gewebe. Schlussfolgernd führten sowohl die Monotherapie mit nTreg 1:1 und 1:2, nicht aber 2:1 zu einem verlängerten Überleben der Tiere im Vergleich zur erkrankten Kontrolle. Anders, als bisher immer wieder gezeigt, resultierte die Behandlung mit Ciclosporin A, vor allem in Kombination mit nTreg nicht in einer Inhibiton der regulatorischen Zellen, sondern in einem erhöhten Anteil FoxP3+ Treg im Gewebe, vor allem in der Leber. Die Ergebnisse legen damit vielmehr einen synergistischen, proliferationssteigernden Effekt von CsA auf Treg nahe. Die Therapie mit MMF, ebenso wie die Kombinationstherapie aus Methylprednisolon und nTreg konnten hingegen nicht ausreichend vor einer akuten GvHD schützen.