Fachbereich Veterinärmedizin


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    Sensitivierung von Melanomzellen für die TRAIL-induzierte Apoptose mittels eines selektiven Aurorakinase-A-Inhibitors (2016)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Geilen, Cyprienne Isabell (WE 12)
    Quelle
    Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2016 — 114 Seiten
    ISBN: 978-3-86387-802-3
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000104641
    Kontakt
    Institut für Tierpathologie

    Robert-von-Ostertag-Str. 15
    Gebäude 12
    14163 Berlin
    +49 30 838 62450

    Abstract / Zusammenfassung

    Therapeutische Strategien beim metastasierten Melanom stellen immer noch eine Herausforderung dar. Ein Grund ist die hohe Rate der Resistenzentwicklung gegen Chemotherapeutika. Die Verwendung des Todesliganden TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand) ist ein interessanter Therapieansatz, da die proapoptotischen Effekte fast ausschließlich in Tumorzellen entfaltet werden und gesunde Zellen kaum beeinflusst werden. Die Eigenschaft von Tumorzellen, eine Resistenz gegen TRAIL aufzubauen, limitiert allerdings den therapeutischen Nutzen.

    Einige Kinaseinhibitoren scheinen mögliche Kandidaten zu sein, eine TRAIL-Resistenz zu umgehen. Die Aurora-Kinase A gehört zur Familie der Serin/Threonin-Kinasen und ist essentiell für die Zellteilung, den Eintritt in die Mitose und die Zytokinese. Eine Überexpression in verschiedenen Tumorentitäten konnte nachgewiesen werden. Es ergab sich daraus die Frage, ob ihre Hemmung eine TRAIL-Resistenz beeinflussen kann. Zur Überprüfung dieser möglichen Strategie zur TRAIL-Sensitivierung, wurden TRAIL-sensitive Melanomzelllinien (A-375, Mel-HO) mit permanent resistenten Zelllinien (MeWo, Mel-2a) und Zelllinien mit einer induzierten TRAIL-Resistenz (A-375-TS; TRAIL-selektiert) verglichen.

    In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass der verwendete Aurora-Kinase-A-Inhibitor Alisertib (MLN 8237) Apoptose in A-375- und A-375-TS-Melanomzelllinien induziert, die proapoptotischen Effekte von TRAIL verstärkt und TRAIL-selektierte, resistente Zelllinien für die TRAIL-induzierte Apoptose sensitiviert. Darüber hinaus zeigte sich nach der Behandlung ein G2-Zellzyklusarrest, Polyploidie und ein antiproliferativer Effekt. Die Aktivierung von Caspase 8- und Caspase-3 wurde in der Kombinationsbehandlung von TRAIL mit Alisertib verstärkt. Alisertib induzierte eine Hyperpolarisation an der Mitochondrienmembran, während die Kombinationsbehandlung zu einer Verstärkung des von TRAIL-induzierten Verlustes des Membranpotentials führte. Dies konnte ebenfalls in den TRAIL-selektierten Zelllinien nachgewiesen werden. Interessanterweise führte die Behandlung mit Alisertib zu einem Anstieg des Zellzyklus-Inhibitors p21 sowie des Transkriptionsfaktors p53.

    Dies deutet insgesamt daraufhin, dass der intrinsische Weg der Apotose, der in Melanomzellen durch TRAIL aktiviert wird, durch Alisertib verstärkt wird. Die Aktivierung von p53/p21 durch Alisertib könnte hierbei eine Schlüsselrolle in der Sensitivierung der TRAILinduzierten Apoptose darstellen. Die Ergebnisse machen den Aurora-Kinase A-Inhibitor Alisertib zu einem interessanten Kandidaten zur Überwindung einer TRAIL-Resistenz und zu einer neuen Therapiestrategie beim metastasierenden Melanom.