Fachbereich Veterinärmedizin


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    Myeloide Suppressorzellen vermindern die Aktivität Natürlicher Killerzellen bei der Coxsackievirus B3 Myokarditis (2016)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Holz, Lisa Maria (WE 5)
    Quelle
    Berlin, 2016 — 141 Seiten
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000103706
    Kontakt
    Institut für Virologie

    Robert-von-Ostertag-Str. 7-13
    Gebäude 35
    14163 Berlin
    Tel. +49 30 838 51833 Fax. +49 30 838 451847
    email:viro@zedat.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    Das Mausmodell der Coxsackievirus B3 (CVB3) Myokarditis spiegelt die unterschiedlichen Krankheitsverläufe der humanen Infektion von subklinischen Verläufen bis hin zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz infolge einer chronischen Myokarditis wider. Hierbei gelingt es resistenten C57BL/6J Mäusen das Virus in der akuten Phase zu eliminieren, bei permissiven A.BY/SnJ Mäusen entwickelt sich jedoch eine chronische kardiale Inflammation auf Basis einer Viruspersistenz. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass Natürliche Killerzellen (NK Zellen) den Verlauf der murinen CVB3 Myokarditis positiv beeinflussen. Bei verschiedenen Virusinfektionen wurden Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) als potente Inhibitoren der angeborenen und erworbenen Immunantwort identifiziert. Da sich CVB3-infizierte suszeptible A.BY/SnJ Mäuse von resistenten C57BL/6J Mäusen in Reifungsgrad und Funktionsfähigkeit der NK Zellen unterscheiden, wurde die Interaktion zwischen MDSC und NK Zellen untersucht. In der Ko-Kultur CVB3-infizierter RAW Zellen mit NK Zellen und MDSC konnte eine signifikante Reduktion der CD107a und NKG2D Rezeptorexpression sowie der Expression von Granzym B in NK Zellen beobachtet werden, was auf eine durch MDSC verminderte Degranulationsfähigkeit der NK Zellen und folglich gestörte zytotoxische NK Zellfunktion hinweist. In vivo konnten wir in Milzen und Herzen suszeptibler A.BY/SnJ Mäuse sowohl im naiven Zustand als auch 4 und 8 Tage p.i. signifikant mehr MDSC nachweisen als bei C57BL/6J Mäusen, die keine chronische CVB3 Myokarditis entwickeln. Weiterhin konnte bei A.BY/SnJ Mäusen im Verlauf der CVB3 Infektion im Myokard eine große Anzahl S100A8 und S100A9 exprimierender MDSC verbunden mit einer signifikanten Expressionszunahme von IL 1β und IL 6 mRNA beobachtet werden. Diese proinflammatorischen Zytokine fördern die Akkumulation und Aktivierung von MDSC und begünstigen gleichzeitig die Entstehung kardialer entzündlicher Läsionen. Eine in vivo Depletion von MDSC durch anti Ly6G Antikörper führte im Myokard CVB3-infizierter A.BY/SnJ Mäuse während der akuten Myokarditis zur Reduktion von S100A8, S100A9, IL 1β, IL 6 und TNFα, verbunden mit einer reduzierten Einwanderung von inflammatorischen CD3+ T Lymphozyten und Mac3+ Makrophagen sowie einer Verminderung der Viruslast. Hieraus lässt sich folgern, dass MDSC sowohl die zytotoxischen als auch die immunregulatorischen Funktionen von NK Zellen während der Enterovirusinfektion beeinflussen. Im Mausmodell der CVB3 Myokarditis hemmen MDSC in der frühen Phase der Infektion NK Zellen und tragen damit bei permissiven A.BY/SnJ Mäusen zu einem schwereren akuten Verlauf sowie der Entwicklung einer chronischen Myokarditis bei. Diese Erkenntnisse könnten durch die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien helfen Ansätze zu finden eine chronische Myokarditis und deren Konsequenz, die dilatative Kardiomyopathie, zu verhindern.