Fachbereich Veterinärmedizin


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    Tierexperimentelle Untersuchungen zur Pathophysiologie und zu Präventionsstrategien von durch Röntgenkontrastmittel induzierten, akuten Nierenschäden bei Ratten (2015)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Ladwig, Mechthild (WE 2)
    Quelle
    Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2015 — III, 88 Seiten
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000103755
    Kontakt
    Institut für Veterinär-Physiologie

    Oertzenweg 19 b
    14163 Berlin
    Tel.+49 30 838 62600 Fax.+49 30 838-62610
    email:physiologie@vetmed.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    Obwohl Kontrastmittel (KM) bei intravasaler Anwendung in der Regel gut vertragen werden, besteht das Risiko einer KM-induzierten akuten Nierenschädigung (contrast medium induced acute kidney injury, CIAKI), als schwerwiegende unerwünschte KM-Nebenwirkung.

    Präklinische Studien trugen in den letzten Jahren zu einem recht umfassenden Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der CIAKI bei. Kernelement ist eine Minderdurchblutung und Hypoxie des Nierenmarks, die durch das Zusammenwirken von rheologischen KM-Effekten mit einer Vasokonstriktion entsteht, die u.a. durch zytotoxische KM-Effekte induziert wird. Die KM werden nach der Osmolalität ihrer Lösungen in Klassen eingeteilt: sogenannte hoch-, niedrig- und isoosmolare KM (mit Osmolalitäten von jeweils ~1000-2500, ~400-800, und 290 mosmol/kg). Präklinische Studien wiesen jedoch darauf hin, dass die Viskosität der KM-Lösungen eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie der CIAKI spielt; insbesondere durch eine ausgeprägte Hypoxie des Nierengewebes nach Gabe von hochviskösen, isoosmolaren KM. Jedoch konnten Metaanalysen aus einer Vielzahl prospektiver klinischer Studien keine Unterschiede in der CIAKI-Inzidenz nach isoosmolaren versus niedrigosmolaren KM ermitteln. Als Ursache hierfür ist neben der diagnostischen Unzulänglichkeit des GFR-Surrogatmarkers Serum-Kreatinin-Konzentration (SCrea), vor allem ein unterschiedlicher Hydrierungsgrad der Patienten denkbar.

    Da aus ethischen Gründen prospektive Untersuchungen zur CIAKI-Inzidenz nach KM-Gabe bei nicht ausreichend hydrierten Patienten nicht vertretbar sind, wurden die vorliegenden Untersuchungen im Tierexperiment durchgeführt. Als Modell für hydropenische Menschen wurden gesunde Ratten gewählt. Gemessen wurden das Urinzeitvolumen, die GFR (mittels Kreatinin-Clearance) und die Urinviskosität. Da KM einer Klasse sich aufgrund ihrer unterschiedlichen Seitenkettenstruktur in ihren physikochemischen Eigenschaften unterscheiden können, wurde in zwei getrennten Studien das isoosmolare Iodixanol erst mit dem niedrigosmolaren Iopromid verglichen, und später mit dem ebenfalls niedrigosmolaren Iopamidol. Die KM wurden als Bolus von je 1,5 mL in die thorakale Aorta injiziert, um die klinische Situation perkutaner kardialer Interventionen nachzubilden.

    Nach Iodixanol stieg die Urinviskosität sehr stark an und die GFR fiel vorübergehend um über 50% ab. Nach Iopromid und Iopamidol stieg die Urinviskosität wesentlich geringer an und die GFR blieb unverändert. Die Zunahme des Urinzeitvolumens war nach dem isoosmolaren Iodixanol wesentlich geringer als nach den beiden niedrigosmolaren KM. Hier spielt die unterschiedliche Osmolalität der Lösungen eine Rolle: eine höhere Osmolalität der KM enthaltenden Tubulusflüssigkeit führt wegen geringerer Flüssigkeitsresorption, zu geringerer KM-Konzentrierung in der Tubulusflüssigkeit. Wegen der exponentiellen Konzentrations-Viskositäts-Beziehung wird damit nach niedrigosmolaren KM ein exzessiver Anstieg der Viskosität der Tubulusflüssigkeit und der daraus resultierende Abfall der GFR vermieden. Der gesteigerte Urinfluss führt zudem zu einer schnelleren KM-Ausscheidung und verkürzt so die Zeitspanne, in der die Niere den zytotoxischen KM-Effekten ausgesetzt ist. Diese Befunde bestätigen die Schlussfolgerung früherer Studien, dass niedrigosmolare, weniger visköse KM hinsichtlich der CIAKI ein besseres Sicherheitsprofil haben als das isoosmolare, hochvisköse Iodixanol.

    Als zweite Aufgabe der vorgestellten Studien wurden die Wirkungen einer Hydrierung mittels Infusion von isotoner NaCl-Lösung (4 ml/kg pro h) auf die KM-induzierten Änderungen von Urinzeitvolumen, GFR und Urinviskosität untersucht. Dabei sollte die Hypothese überprüft werden, ob der vor Nierenschäden schützende Effekt einer Hydrierung nach Gabe des isoosmolaren Iodixanol größer ist als nach Gabe der beiden niedrigosmolaren KM Iopromid und Iopamidol. Die Hydrierung mittels NaCl-Infusion milderte den Anstieg der Urinviskosität nach Iodixanol deutlich ab und verringerte die Dauer des GFR-Abfalls. Wie erwartet, führte auch die Halbierung der Iodixanol-Dosis zu einer Verringerung der tubulären Viskosität und u.a. dadurch auch zu einer Minimierung der Nieren-schädigenden Effekte.

    Mechanistisch lässt sich der renoprotektive Effekt der Hydrierung durch die geringere Aufkonzentration des KM im Tubulus erklären. Diese resultiert in einer starken Senkung der Viskosität der Tubulusflüssigkeit, so dass die GFR weniger sinkt, der Urinfluss steigt, und das KM schneller ausgeschieden wird. Wie vermutet, waren die Effekte nach Iopromid und Iopamidol aufgrund der stärkeren eigenen diuretischen Wirkung deutlich schwächer ausgeprägt als nach Iodixanol. Demnach würden Patienten, die das isoosmolare Iodixanol verabreicht bekommen, am stärksten von guter Hydrierung profitieren.

    Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Untersuchungen bestand darin, zu prüfen, ob die Hydrierung mit isotoner NaHCO3-Lösung gegenüber NaCl-Lösung (jeweils 4 mL/kg pro h) Vorteile bietet. Wiederum wurden Urinzeitvolumen, GFR und Urinviskosität gemessen und Iodixanol- und Iopromid-Effekte untersucht. Die beiden Infusionslösungen NaHCO3 und NaCl erwiesen sich sowohl nach Iodixanol- als auch nach Iopromid-Gabe als gleichermaßen effektiv. Diese Daten belegen, dass in erster Linie die isotone Volumenexpansion per se einen schützenden Effekt gegenüber KM-induziertem Anstieg der Viskosität und Abfall der GFR hat. Ein zusätzlich positiver Effekt einer Harnalkalisierung konnte nicht nachgewiesen werden.

    Osmodiuretika wirken stärker diuretisch als pure Volumenexpansion. Allerdings können sie durch massive Diurese zu einer Volumenkontraktion führen. Als letzte Aufgabe der vorliegenden Studien wurde die Hypothese geprüft, ob eine Kombination aus forcierter Diurese und nachhaltiger Volumenexpansion einen stärkeren renoprotektiven Effekt hat als alleinige Volumenexpansion.

    Durch Infusion einer nicht hypertonen Glukose-Mannitol-Lösung (12 mL/kg pro h; deutlich höhere Infusionsrate als bei NaCl nötig wegen des massiven osmodiuretischen Effekts von Mannitol) war der Anstieg der Urinviskosität nach Iodixanol stärker abgeschwächt als bei NaCl-Infusion und der Abfall der GFR wurde vollständig verhindert. Bei deutlich höherem Urinzeitvolumen war gleichzeitig unter der Glukose-Mannitol-Infusion eine stabile Volumenexpansion gegeben. Forcierte Diurese hat demnach eine gute renoprotektive Wirkung gegen CIAKI, solange für ausreichende Volumenexpansion gesorgt wird.

    Zusammengenommen zeigen diese unter standardisierten Bedingungen an Ratten durchgeführten präklinischen Studien zur CIAKI, 1) dass niedrigosmolare, weniger visköse KM gegenüber dem hochviskösen, isoosmolaren Iodixanol von Vorteil sind, 2) dass die prophylaktische Wirkung der in den Leitlinien empfohlenen guten Hydrierung über die geringere tubuläre Aufkonzentrierung der KM und die daraus resultierende überproportionale Abnahme der Viskosität der Tubulusflüssigkeit vermittelt ist, 3) dass insbesondere Patienten, die isoosmolares Iodixanol erhalten, durch gute Hydrierung profitieren müssten, 4) dass Volumenexpansion mittels isotoner NaCl-Lösung und isotoner NaHCO3-Lösung als CIAKI-Prophylaxe gleichwertig sind, und 5) dass eine Kombination aus forcierter (Osmo-)Diurese und stabiler Volumenexpansion ein noch größeres renoprotektives Potenzial hat als Volumenexpansion allein.