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Neue Therapiekonzepte bei der Behandlung des akuten Lungenschadens (2015)

Art

Hochschulschrift

Autor

Klein, Nadine (WE 2)

Quelle

— 71 Seiten

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9199

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Institut für Veterinär-Physiologie

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Abstract / Zusammenfassung

Das akute Lungenversagen mit einer Letalität von bis zu 40 % stellt nach wie vor eine der zentralen Herausforderungen der modernen Intensivmedizin dar. Seit der erstmaligen Beschreibung des Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) im Jahre 1967 gibt es bis heute keinerlei Therapiemöglichkeiten, welche die Morbidität und Mortalität dieser lebensbedrohlichen Erkrankung senken. Die Pathophysiologie des ARDS erstreckt sich auf eine therapieresistente Hypoxämie, ein Permeabilitätslungenödem, eine verminderte pulmonale Compliance und häufig damit einhergehend einer pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH). Die Höhe der PAH korreliert mit der Schwere der Lungenschädigung. Jüngst wurde gezeigt, dass rekombinantes Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE2) Mäuse vor dem akuten Lungenversagen schützt. Dieser Effekt ist gekennzeichnet durch die reduzierte Bioverfügbarkeit des Angiotensin II und abgeschwächte Aktivierung dessen Rezeptors AT1. Die Hypothese dieser Arbeit war, da ACE2 Ang II zu Ang-(1-7) umwandelt, dass dieser Effekt alternativ über einen Ang-(1-7) Rezeptor, und zwar die Stimulation des MAS-Rezeptors, vermittelt wird. Das Ölsäuremodell weist eine hohe pathophysiologische Ähnlichkeit mit dem ARDS auf. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde es daher als ein stabiles und reproduzierbares Lungenschädigungsmodell genutzt. Durch die zentralvenöse Injektion von 0,2 g/kg KG Ölsäure wurde innerhalb eines Versuchzeitraums von 240 min eine stabile Lungenschädigung erzielt. Diese war durch eine gering - bis mittelgradige pulmonale Hypertonie, systemische Hypotonie und verschiedene spezifische gemessene Entzündungsparameter des Lungengewebes wie beispielsweise ein Lungenödem und die Plasma-Protein-Extravasation gekennzeichnet. In dem Modell wurden die Effekte von intravenös infundiertem Ang-(1-7) in drei experimentellen Modellen untersucht und die Rolle von Ang -(1-7) und AT1 Rezeptoren als Schutz vor dem akuten Lungeversagen erforscht. Eine kontinuierliche Ang-(1-7)- beziehungsweise AVE0991 Infusion, die 30 min nach Verabreichung der Ölsäure gegeben wurde, schützte die Ratten vor dem akuten Lungenversagen. Erwiesen wurde dies durch ein reduziertes Lungenödem, Plasma-ProteinExtravasation sowie Myeloperoxidaseaktivität als Indikator für die Akkumulation von neutrophilen Granulozyten. Der durch Ölsäureinfusion bedingte Blutdruckabfall normalisiert e sich über den Versuchsverlauf wieder und eine Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstands als Charakteristikum für die akute Phase des Lungenschadens wurde ebenfalls verhindert. Diese Befunde identifizierten die Gabe von Ang-(1-7) und AVE0991 aufgrund ihrer protektiven, über Ang-(1-7) Rezeptoren vermittelten Wirkung im experimentellen akuten Lungenschaden als vielversprechenden neuen Therapieansatz zur Behandlung des ARDS. Um die an diesem Mechanismus beteiligte Signaltransduktion genauer zu analysieren, wurde die Rolle von Ang-(1-7) Rezeptoren untersucht, indem die Antagonisten A779 und DPro7-Ang-(1-7) verwendet wurden. Diese Rezeptorantagonisten haben unterschiedliche Wirkprofile und inhibieren auf unterschiedliche Weise Ang-(1-7) Rezeptoren, von denen einer unter Umständen der MAS-Rezeptor ist. Dies geschah sowohl mit alleiniger Verabreichung der jeweiligen Antagonisten, wie auch in Kombination mit exogen zugeführtem Ang-(1–7). Im weiteren Verlauf wurde nochmals überprüft, ob über ACE2-Effekte und den Abbau von AngII und die verminderte Stimulation von AT 1 ebenfalls eine Reduzierung der Lungenschädigung erfolgt. Hierzu wurden Versuche mit dem AT1 Rezeptorantagonisten Irbesartan durchgeführt. Die Resultate der Untersuchungen zu Irbesartan weisen darüber hinaus darauf hin, dass auch die benefiziellen Effekte einer pharmakologischen Hemmung des AT 1 Rezeptors zumindest teilweise über eine vermehrte Bildung von Ang-(1-7) Rezeptoren vermittelt werden. Beide Ang-(1-7) Antagonisten hemmten die protektive Wirkung von Irbesartan auf den Blutdruck und führten zu einer Erhöhung des pulmonalvaskulären Widerstands. Der Unterschied der beiden Inhibitoren bestand darin, dass A779 die Myeloperoxidaseaktivität nicht abschwächen konnte und D-Pro7-Ang-(1-7) die Stabilisierung der Gefäßbarriere antagonisierte. Somit führte die Verabreichung dieser Antagonisten wieder zu einer Verschlechterung des OA-vermittelten Lungenschadens. Diese Arbeit zeigt zum ersten Mal die Effekte von Angiotensin (1-7) und dessen nichtpeptidischen Agonisten AVE0991 im Ölsäuremodell des induzierten Lungenschadens. Diese Ergebnisse können als Grundlage in der Behandlung des akuten Lungenversagens genutzt werden und bieten eine vielversprechende neue Therapiemöglichkeit.