Publication Database

Untersuchung von pränatal induzierten Effekten durch die klassisch teratogene Substanz 5-Fluoro-2-deoxyuridine FUDR auf das Skelettsystem hinsichtlich ihrer postnatalen Persistenz bei Ratten (2015)

Art

Hochschulschrift

Autor

Walter, Alice (WE 14)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2015 — 83 Seiten

ISBN: 978-3-86387-607-4

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/166

Kontakt

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Koserstr. 20
14195 Berlin
+49 30 838 53221
pharmakologie@vetmed.fu-berlin.de

Abstract / Zusammenfassung

In der Entwicklungstoxikologie werden schädigende Wirkungen von chemischen Substanzen auf die Embryonen während der Entwicklung im Mutterleib untersucht. Eine wichtige Manifestation einer solchen Wirkung sind Veränderungen in der Skelettentwicklung während der Organogenese. Solche Veränderungen werden allgemein als Anomalien bezeichnet. Bei der Risikobewertung von Substanzen, die solche Anomalien induzieren können, ist die Beurteilung ob diese Anomalie als Variation oder Missbildung klassifiziert werden kann, entscheidend für die Einstufung der jeweiligen Substanz. Während eine Variation durch eine Entwicklungsverzögerung gekennzeichnet ist, stellt eine Missbildung eine permanente irreversible Schädigung dar, die auch im späteren Leben zu Beeinträchtigungen führen kann. Die Beurteilung des Merkmals postnatale Permanenz ist jedoch in Routinestudien zur Entwicklungstoxizität nicht möglich, da die Tötung und Untersuchung der Feten kurz vor dem Wurftermin stattfindet. Darüber hinaus ist bei einem Teil des Skelettsystems, insbesondere im Bereich der Halswirbelsäule, die Entwicklung erst postnatal abgeschlossen. Es existieren nur wenige experimentelle Untersuchungen, die postnatale Wirkungen von Substanzen zum Thema haben. Bereits seit einigen Jahrzehnten wird von Experten betont, dass Untersuchungen zu postnatalen Konsequenzen von fetalen Anomalien dringend notwendig sind, um die Unsicherheiten bei ihrer Klassifizierung zu reduzieren. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zur Klärung des postnatalen Schicksals von Skelettanomalien im Bereich der Wirbelsäule beizutragen. Dazu wurden bereits bearbeitete Skelette von Rattenfeten und Jungtieren aus früher durchgeführten Experimenten mit der Substanz 5-Fluoro-2‘-deoxyuridine (FUDR) untersucht. Bei FUDR handelt es sich um eine Substanz, die teratologische Effekte sicher induziert und daher als Modellsubstanz verwendet wird. Die Muttertiere der Behandlungsgruppen erhielten an Tag 11 der Gestation einmalig subkutan 35, 40, 45, 50, 55, 65 und 75 mg FUDR/kg Körpergewicht (KGW). Die Kontrollgruppe erhielt das Vehikel Aqua destillata in einem Volumen von 10 ml/kg KGW. Die Nachkommen wurden am Gestationstag 21, sowie an den postnatalen Tagen sieben und 21 getötet. Anschließend durchliefen die Tiere eine Knochen-Knorpel- Doppelfärbung mit Alcian Blau und Alizarin Rot. Die Auswertung der Skelette erfolgte bei vier-bis achtfacher Vergrößerung mit Hilfe eines Stereolupenmikroskops mit beleuchtetem Objekttisch (Firma Carl Zeiss, Jena). Alle Veränderungen wurden unter Beschreibung der Region und der Struktur dokumentiert. Die Befunde wurden entsprechend der aktuell gültigen Terminologie benannt. Auf Basis der postnatal gewonnenen Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnten Vorschläge zur Klassifizierung einiger Anomalien erarbeitet werden. Es wird vorgeschlagen die Anomalien Vertebra centrum unossified, Vertebra centrum asymmetric ossification, Vertebra centrum bipartite ossification, Vertebra centrum hemicentric (außer in den Halswirbelkörpern, in welchen es als Missbildung klassifiziert werden sollte) sowie Vertebra centrum misshapen (außer in den Lendenwirbelkörpern, in denen sie bereits als Missbildung klassifiziert sind) als Variation zu klassifizieren. Der Befund Vertebra centrum dumbbell-shaped sollte auf Grund seiner in den postnatalen Ergebnissen ersichtlichen Permanenz als Missbildung klassifiziert werden. Gleiches gilt für die Anomalie Lumbar centrum supernumerary sinister/dexter/sinister+dexter, die ebenfalls als Missbildung klassifiziert werden sollte. Die vorliegende Arbeit trägt wesentlich zur Reduzierung der Unsicherheit bei der Klassifizierung von skelettalen Anomalien im Bereich der Wirbelsäule bei. Weiterhin kann aus den Ergebnissen dieser Arbeit gefolgert werden, dass die Berücksichtigung von postnatalen Untersuchungen zu entwicklungstoxischen Wirkungen von Substanzen erheblich zur Verringerung des Risikos für den Menschen beitragen können.