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Auswirkungen des histologischen Grades und des c-kit-Mutationsstatus auf das Proteinexpressionsprofil kaniner kutaner Mastzelltumoren (2013)

Art

Hochschulschrift

Autor

Schlieben, Patricia (WE 12)

Quelle

Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2013 — IX, 55 Seiten

ISBN: 978-3-86387-333-2

Verweise

URL (Volltext): https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/405

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Abstract / Zusammenfassung

Die am häufigsten diagnostizierte Neoplasie der Haut des Hundes ist der kutane Mastzelltumor (MZT). Entsprechend seinem histologischen Zellbild und dem verwendeten Grading-System werden zwei bzw. drei unterschiedliche histologische Grade differenziert. Während Grad 1 bzw. low-grade MZT durch gut differenzierte monomorphe Tumorzellen charakterisiert sind und weder zur Metastasierung noch zur Rezidivbildung neigen, enthalten Grad 3 bzw. high- grade MZT entdifferenzierte, pleomorphe Mastzellen, die häufig metastasieren und rezidivieren. Obwohl Mastzelltumoren, ähnlich wie Mammatumoren, seit längerer Zeit im Mittelpunkt der Forschung stehen, sind molekularbiologische Details, die zu diesem offensichtlichen unterschiedlichen klinischen Verhalten führen, weitgehend unbekannt. Große Hoffnung wurde auf den Stammzellfaktor- Rezeptor KIT und sein Protoonkogen c-kit gelegt, dessen Aktivierung in normalen Mastzellen die Zellproliferation und -reifung sowie die Migration und Degranulation von Zellen steigert. Die Identifikation von aktivierenden Mutationen, wie etwa die Tandemduplikation im Exon 11, ließen dementsprechend einen großen Einfluss auf die Proliferation und Progression von kaninen Mastzelltumoren vermuten. Der direkte Einfluss der c-kit-Mutation auf das Proteinexpressionsprofil mutierter MZT-Zellen wurde bislang jedoch noch nicht analysiert. Darüber hinaus wurden bis heute nur bei circa 12 % aller MZT, bzw. 40 % der Grad 3 MZT entsprechende Mutationen identifiziert. Dies wiederum führt zu der Frage, welche anderen molekularbiologischen Veränderungen das aggressive klinische Verhalten der höhergradigen MZT verursachen. In der vorliegenden Studie wurden deshalb die Proteinexpressionsmuster kaniner kutaner MZT mit unterschiedlichem histologischen Grad (je n=5) bzw. unterschiedlichem c-kit- Mutationsstatus (je n=3) mittels zweidimensionaler differenzieller Gelelektrophorese verglichen und differenziell exprimierte Proteine im Anschluss mittels Massenspektrometrie identifiziert. Tumoren mit unterschiedlichem histologischen Grad unterschieden sich in der Expression von 13 Proteinen. Dabei handelte es sich vorrangig um Stressproteine, mit Zellmotilität assoziierte Proteine und Mastzell-typische Differenzierungsproteine. Eine Validierung der Ergebnisse mit Hilfe weiterer biochemischer Methoden und größerer Fallzahlen wird im Weiteren zeigen, ob das aggressive klinische Verhalten höhergradiger MZT möglicherweise durch die veränderten Expressionsprofile dieser Proteine erklärbar sein könnte. In der Mutationsanalyse, dem zweiten Teil der vorliegenden Arbeit, konnten 15 verschiedene, signifikant differenziell exprimierte Proteine identifiziert werden. Entgegen der Arbeitshypothese fanden sich jedoch keine Proliferations- assoziierten Proteine im differenziellen Proteom. Diese Ergebnisse untermauern die Vermutung, dass der Nachweis der c-kit-Mutation, im Gegensatz zum histologischen Grad, von geringer Relevanz für die Prognose des klinischen Verhaltens kaniner kutaner Mastzelltumoren ist.