Fachbereich Veterinärmedizin


Service-Navigation

    Publikationsdatenbank

    Die M. catarrhalis–induzierte Verminderung viraler Rezeptoren und deren Bedeutung für die antivirale Immunantwort in pulmonalem Epithel (2014)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Zahradnik, Sabrina (WE 7)
    Quelle
    Berlin: Mensch und Buch Verlag, 2014 — 120 S. Seiten
    ISBN: 978-3-86387-438-4
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000096226
    Kontakt
    Institut für Mikrobiologie und Tierseuchen

    Robert-von-Ostertag-Str. 7-13
    Gebäude 35
    14163 Berlin
    Tel.+49 30 83 8-518 40/518 43 Fax.+49 30 838 45 18 51
    email:mikrobiologie@vetmed.fu-berlin.de

    Abstract / Zusammenfassung

    Im Mittelpunkt unserer Untersuchungen standen die Wechselwirkungen zwischen M. catarrhalis und dem respiratorischem Epithel, insbesondere über die von uns erstmalig bewiesene Wechselwirkung mit TLR3. Ein besonderer Fokus lag bei der Klärung des zugrundeliegenden Mechanismus, der es M. catarrhalis ermöglicht, die TLR3-Expression zu senken. In einem ersten Schritt untersuchten wir Inhibitoren wichtiger Rezeptoren und Schlüsselenzyme, um deren Beteiligung bei der M. catarrhalis – induzierten TLR3-Expressionssenkung zu untersuchen. Die Auswertung dieser Versuche lieferte die Erkenntnis, dass alle untersuchten Signaltransduktionswege sowie der EGFR-Rezeptor nicht an der Moraxellen - induzierten Verminderung der TLR3-Expression beteiligt sind.
    Im nächsten Schritt konzentrierten wir uns in Anlehnung an die Ergebnisse der Studie von Taura et al. darauf, den Einfluss von M. catarrhalis auf p53 und demzufolge auch auf TLR3 zu untersuchen (Taura et al. 2008). Und tatsächlich konnten wir nachweisen, dass lebende Moraxellen in der Lage sind, die p53-mRNA-Expression und die Proteinlevel von p53 hoch signifikant zu vermindern. Ein Gen-Silencing von p53 hatte eine deutlich verringerte TLR3-Expression zur Folge. In Einklang mit den Ergebnissen der Gruppe um Taura konnten wir zeigen, dass es durch die Infektion mit M. catarrhalis zu einer verminderten Bindung von p53 am TLR3-Promoter kommt, was in einer Verminderung der TLR3-Expression resultiert. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf Experimenten zur funktionellen Bedeutung der M. catarrhalis – induzierten Verminderung der TLR3-Expression. Dazu nutzten wir den TLR3-spezifischen Liganden Poly(I:C) und seine Auswirkungen auf die pathogen-assoziierte Entzündungsreaktion durch Nachweis der IL-8- und IFNß-Sekretion. Wir konnten zeigen, dass eine Infektion von Beas-2B-Zellen mit M. catarrhalis die Poly(I:C) induzierte und TLR3 getriggerte proinflammatorische Immunantwort signifikant reduziert. Aufgrund der Moraxella catarrhalis induzierten Expressionssenkung von TLR3 führt zugesetztes Poly(I:C) zu signifikant niedrigeren IL-8 und IFNß Level im Vergleich zu nicht mit M. catarrhalis infizierten Zellen. Die Expressionssenkung von TLR3 hat demnach funktionelle Bedeutung für eine anschließende ds-RNA induzierte Immunantwort. Welche Bedeutung diese Verminderung der TLR3-Expression für Folgeinfektionen mit, für die Pathogenese der COPD bedeutsamen, Viren hat, muss weiter untersucht werden. Ein besonderer Fokus muss dabei auf Veränderungen der Virusreplikation in den Epithelzellen und dem Auftreten latenter Virusinfektionen liegen. Hierzu sollen weitere Versuche mit Rhinoviren und Beas-2B-Zellen erfolgen. Ein tieferes Verständnis von viralen und bakteriellen Wechselwirkungen bietet möglicherweise neue therapeutische Ansätze für die Behandlung der COPD.