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Untersuchungen zur Rolle des postsynaptischen Serotonin1A-Rezeptors in der adulten Neurogenese anhand eines transgenen Mausmodells (2014)

Art

Vortrag

Autoren

Hörz, Bettina (WE 14)

Klempin, Friederike

Alenina, Natalia

Bader, Michael

Fink, Heidrun (WE 14)

Sander, Svenja E. (WE 14)

Kongress

24. Vetpharm-Symposium

Züich, 11. – 12.09.2014

Quelle

Kontakt

Institut für Pharmakologie und Toxikologie

Koserstr. 20
14195 Berlin
+49 30 838 53221
pharmakologie@vetmed.fu-berlin.de

Abstract / Zusammenfassung

Neben großer persönlicher Belastung Betroffener stellt die Depression, welche nach Prognosen der Weltgesundheitsorganisation im Jahr 2030 die Krankheit mit der höchsten Lebenszeitbelastung sein wird, auch ein großes sozio-ökonomisches Problem dar. Vieles deutet darauf hin, dass der Serotonin1A-Rezeptor (5-HT1A-R) bei der Ätiologie der Depression eine Rolle spielt. In der Depressionsforschung ist in den letzten Jahren die adulte hippocampale Neurogenese in den Fokus des Interesses gerückt. Auch hierbei kommt dem 5-HT1A-R eine entscheidende Bedeutung zu, wobei von einem proneurogenen Effekt ausgegangen wird. Jedoch kann bisher nicht zwischen der Funktion des prä- und postsynaptischen 5-HT1A-R unterschieden werden.
In diesem Projekt soll die Bedeutung des postsynaptischen 5-HT1A-R in der adulten Neurogenese im Zusammenhang mit der Entstehung von Depressionen aufgedeckt werden. Als Modell steht eine transgene Mauslinie zur Verfügung, die den postsynaptischen 5-HT1A-R überexprimiert (OE-Maus; [1]). In vorangegangenen Studien konnte bereits die erhöhte Dichte des 5-HT1A-Rs in den Regionen mit postsynaptischer Expression [2] sowie seine Funktionalität [3] bestätigt werden. Nun sollen immunhistochemische Untersuchungen an Gehirnschnitten von juvenilen OE- und Wildtyp NMRI-Mäusen klären, ob und wie sich die erhöhte Rezeptordichte auf die adulte Neurogenese auswirkt.
Eine erste morphometrische Analyse mit dem neuronenspezifischen Nuklearmarker NeuN zeigte bei OE-Mäusen eine signifikante Volumenreduktion im Hippocampus und enthaltenem Gyrus dentatus (DG), einer der beiden Regionen in der adulte Neurogenese auftritt. Im Bulbus olfactorius, der Zielregion der adulten olfaktorischen Neurogenese, konnte kein Unterschied festgestellt werden. Ergänzend zeigten Auswertungen verschiedener Cortexareale eine signifikante Reduktion der Dicke des präfrontalen Cortex bei erhöhter Neuronendichte. Immunfluoreszenzfärbungen mit dem Proliferationsmarker Ki67 im DG und dem Kalzium-bindenden Protein Calretinin, zur Markierung von Interneuronen im DG und präfrontalen Cortex, offenbarten beim Vergleich beider Mausstämme keine Unterschiede.
In weiterführenden Untersuchungen soll durch Verwendung des Proliferationsmarkers BrdU geklärt werden, ob quantitative Änderungen der Zellproliferation und des Überlebens neugebildeter Zellen bei OE-Mäusen vorliegen. Durch Kombination von BrdU mit spezifischen Zellmarkern können mögliche Veränderungen in der adulten Genese verschiedener Neuronen- und Gliazelllinien detektiert werden. Zusätzlich sollen immunhistochemische Analysen der 5-HT1A-R-dichte und -lokalisation durchgeführt werden. Diese weiterführenden Untersuchungen könnten Erklärungen für die überraschenden morphometrischen Unterschiede im Hippocampus und präfrontalen Cortex von OE-Mäusen liefern. Darüber hinaus können sie wichtige Erkenntnisse über den Zusammenhang von postsynaptischen 5-HT1A-Rs und der adulten hippocampalen Neurogenese bringen.