Fachbereich Veterinärmedizin


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    Antiarrhythmische Wirkung einer transgenen Überexpression des humanen CYP2J2 in Mausmodellen der Herzhypertrophie (2012)

    Art
    Hochschulschrift
    Autor
    Spallek, Bastian (WE 12)
    Quelle
    Berlin: Mensch & Buch Verlag, 2012 — 116 Seiten
    ISBN: 978-3-86387-201-4
    Verweise
    URL (Volltext): http://www.diss.fu-berlin.de/diss/servlets/MCRFileNodeServlet/FUDISS_derivate_000000011918/Spallekxonline.pdf?hosts=
    Kontakt
    Institut für Tierpathologie

    Robert-von-Ostertag-Str. 15
    Gebäude 12
    14163 Berlin
    +49 30 838 62450

    Abstract / Zusammenfassung

    Hintergrund: Kardiovaskuläre Erkrankungen bilden bis heute die Haupttodesursache westlicher Industrienationen. Kardiales Remodelling, das strukturelle und elektrische Veränderungen beinhaltet, spielt eine Schlüsselrolle in der Entstehung kardialer Hypertrophie und prädisponiert für Arrhythmien und den plötzlichen Herztod.
    Cytochrom P 450 Enzyme (CYP) tragen durch Katalyse der Epoxidation oder Hydroxylierung von Arachidonsäure (AA) zur Eikosanoid-Biosynthese bei. Enzyme der CYP2C/2J Subfamilie fungieren als AA-Epoxygenasen und generieren Isozym spezifische regio- und stereoisomere Epoxyeicosatriensäuren (EETs). Sie sind potente Modulatoren physiologischer Funktionen und könnten über bekannte Regulation von Ionenkanälen antiarrhythmische Effekte ausüben.
    Zielstellung: Das Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt einer erhöhten EET-Biosynthese durch kardiomyozytenspezifische Überexpression des CYP2J2 auf strukturelles sowie elektrisches Remodelling und den Einfluss auf Arrhythmien in zwei Mausmodellen kardialer Hypertrophie zu untersuchen.
    Zur Induktion kardialer Hypertrophie wurde die transversale Aortenkonstriktion (TAC) als Modell der chronischen Druckbelastung und im zweiten Ansatz die chronische β- adrenerge Stimulation durch Isoproterenol (Iso) angewandt.
    Ergebnisse: CYP2J2 Überexpression führte zur signifikanten Steigerung der Überlebensrate während achtwöchiger TAC, was jedoch nicht durch einen relevanten Effekt auf Hypertrophie und Herzinsuffizienz erklärbar war. Allerdings konnte eine signifikante Reduktion der Induktion ventrikulärer Tachykardien in der elektrophysiologischen Untersuchung (EPU) der CYP2J2 Mäuse (0/16) gegenüber den Wildtypen (WT) (7/15) beobachtet werden. Der wahrscheinlich für die Verbesserung der Mortalität ursächliche antiarrhythmische Effekt von EETs konnte erstmals beschrieben werden.
    CYP2J2 Überexpression führte darüber hinaus zu einer erhöhten ventrikulären effektiven Refraktärphase, basal und insbesondere nach TAC. Die QRS-Verbreiterung der WT Tiere nach TAC wurde durch CYP2J2 Überexpression reduziert. Darüber hinaus verhinderte die CYP2J2 Überexpression eine TAC induzierte Cx43 Dislokalisation. Zusammen wiesen die Ergebnisse auf Reduktion des elektrischen Remodellings als zugrundeliegenden Mechanismus der EET Wirkung im TAC Modell hin.
    Auch im zweiten Protokoll der chronischen β-adrenergen Stimulation war kein relevanter Effekt auf die Hypertrophieentwicklung in den CYP2J2 Tieren zu verzeichnen. Im Gegensatz zum TAC Modell reduzierte CYP2J2 die Fibroseentwicklung, was auf eine spezifische Interaktion der EETs mit dem β–adrenergen Signalweg hindeutete. Ventrikuläre Arrhythmien waren in diesem Modell nicht signifikant erhöht induzierbar. Allerdings war es möglich, AF in WT Tieren zu induzieren (13/27), was durch CYP2J2 verbessert wurde (4/24).
    Die chronische Iso Infusion induzierte eine Verkürzung der atrialen effektiven Refraktärphase sowie QRS- und QTc-Verkürzung in WT Tieren. Dies wurde durch CYP2J2 Überexpression verhindert. Verlust von Cx40 gap junction Proteinen durch Iso wurde durch CYP2J2 verringert. Somit konnte auch in diesem Modell ein hauptsächlicher Einfluss auf das elektrische Remodelling festgestellt werden.
    Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass erhöhte EET Biosynthese in CYP2J2 Mäusen eine Steigerung der Überlebensrate und einen starken antiarrhythmischen Effekt in zwei Modellen maladaptiver kardialer Hypertrophie ausübt. Unsere Daten weisen auf eine regulierende Rolle der EETs hauptsächlich auf das elektrische Remodelling, durch Einfluss auf Ionenkanäle und gap junction Integrität als zugrundeliegenden Mechanismus hin.
    Darüber hinaus konnte ein innovatives, leicht reproduzierbares Vorhofflimmermodell in der Maus etabliert werden, das neben der Identifizierung eines putativen EET Rezeptors und seiner nachgeschalteten Targets bei der Entwicklung einer neuen Klasse von kardioprotektiven und antiarrhythmischen Medikamente helfen wird.